ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ «АСПИРИН-КАРДИО» И «ЗИЛТ» НА ОБЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ЖИВОТНЫХ, ДИНАМИКУ ИЗМЕНЕНИЯ ВЕСА И ЦНС

IV Международный конкурс научно-исследовательских и творческих работ учащихся
Старт в науке

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ «АСПИРИН-КАРДИО» И «ЗИЛТ» НА ОБЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ЖИВОТНЫХ, ДИНАМИКУ ИЗМЕНЕНИЯ ВЕСА И ЦНС


Печёнкина К.В. 1Сергеева Е.О. 1
1
Автор работы награжден дипломом победителя II степени
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в частности, ишемическая болезнь сердца, инфаркт и инсульт, остаются наиболее частой причиной смерти во всем мире. Ежегодно их жертвами становятся 17 млн. человек, и это количество продолжает расти. По прогнозам Всемирной Кардиологической Федерации, к 2030 году смертность от ССЗ увеличится до 24,2 млн. человек в год, и 80% этого бремени придется на такие страны, как Россия, Бразилия и Китай. Смертность от инсульта в России — самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12—15% к концу первого года после перенесенного инсульта [1,2].

Наряду с высокой смертностью нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80% частичной и до 10% полной нетрудоспособности. В России проживает свыше 1 млн. человек, перенесших инсульт, при этом третью часть их составляют лица трудоспособного возраста, а к труду возвращается лишь каждый четвертый больной.

Представленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты очень различаются по своим основным механизмам, но все являются антагонистами агрегации и активации тромбоцитов в различных точках приложения. Так, ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2, дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов, тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин) селективно ингибируют АДФ-инду­цированную агрегацию тромбоцитов путем блокирования АДФ-рецепторов тромбоцитов и т. д.

«Золотым стандартом» ежедневной профилактики тромбоза является длительное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК). По результатам международных исследований, ежедневный прием АСК предотвращает развитие инфаркта миокарда и внезапной смерти у каждого 4-го пациента (34%), ишемического инсульта - у каждого 5-го пациента (22-32%). Необходимо отметить, что АСК не решает все проблемы антитромботической терапии. Известно, что несмотря на терапию АСК около трети больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) в течение четырех лет переносят различные тромботические осложнения, половина из которых являются фатальными. Возможным объяснением недостаточного эффекта АСК является то, что препарат блокирует только один путь активации тромбоцитов (связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2). Кроме того, у 5–60% лиц с различными клиническими проявлениями атеротромбоза отмечается т.н. резистентность к АСК, когда прием препарата не вызывает значимого уменьшения агрегационных ответов тромбоцитов in vitro.

Среди других антиагрегантов наибольший интерес, начиная с конца 80–х годов, вызывают тиенопиридины, механизм действия которых в отличие от АСК связан с блокадой АДФ–индуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представителем этой группы является клопидогрел.

Учитывая воздействие клопидогрела и АСК на различные пути активации тромбоцитов (клопидогрел блокирует АДФ путь, активность АСК специфична к циклооксигеназному пути), перспективным представляется их сочетанное применение с целью усиления антитромботического эффекта.

Цель

Целью данного исследования явилась оценка влияния сочетанного применения препаратов «Зилт, 75 мг» и «Аспирин-кардио, 100 мг» в соотношении 1:1 в форме таблеток на общее состояние животных, динамику изменения веса и ЦНС при изучении общетоксического действия, проводимого в условиях хронического эксперимента.

Задачи

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: - оценить степень влияния 30-ти дневного применения сочетания препаратов «Зилт, 75 мг» и «Аспирин-кардио, 100 мг» в соотношении 1:1 на изменение веса животных, количество потребляемого корма и воды, состояние ЦНС с помощью комплекса методов исследования;

-оценить зависимость токсических эффектов от дозы исследуемого сочетания препаратов.

Материалы и методы

Данное исследование выполнено на аутбредных крысах Wistar обоего пола весом 230-250 г. Во время эксперимента животные содержались в контролируемых условиях: температура окружающего воздуха 22±2˚С, относительная влажность 65±5%. Для размещения животных применялись макролоновые клетки Т-3 оборудованные стальными решетчатыми крышками, с кормовым углублением. В качестве подстилочного материала применялись древесные опилки нехвойных пород древесины. Животные содержались на стандартном пищевом рационе со свободным доступом к корму (Полнорационный комбикорм рецепт ПК-120 для содержания лабораторных животных, ГОСТ Р 50258-92, производитель ООО «Лабораторкорм») и воде. Вода водопроводная подавалась в стандартных питьевых бутылочках. Подстил, клетки и аксессуары, поилки для питья, менялись еженедельно.

Объекты исследования: аспирин-кардио таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе - однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой белого цвета; Зилт - таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые; вид на поперечном разрезе - белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Для проведения опыта было использовано 3 групп животных по 12 особей в каждой группе (6 самок и 6 самцов). Животные 1-й группы служили контролем и получали ежедневно 1% крахмальный гель перорально в эквиобъемном вводимым препаратам количестве – 1 мл/200 г. Животные 2-й группы получали сочетание препаратов таблетки «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозе 8,6 мг/кг, 3-ьй группы –сочетание препаратов таблетки «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозе 100 мг/кг. Для оценки отдаленных результатов длительного введения исследуемых препаратов использовали еще 3 группы животных аналогичного состава, забой которых осуществляли через 2 недели после окончания введения сочетания «Аспирин-кардио»+ «Зилт».

Введение веществ производили ежедневно утром в одно и то же время 7 дней в неделю до кормления животных. Продолжительность эксперимента составила 30 дней.

В ходе проведения эксперимента ежедневно наблюдали за общим состоянием животных, потреблением пищи и воды, состоянием волосяного покрова и слизистых оболочек, поведением. Еженедельно измеряли массу тела крыс.

Состояние центральной нервной системы исследовали по изменению поведенческих реакций, характера двигательной активности, используя методику «открытого поля» [3].

«Открытое поле» представляло собой круглую арену диаметром 90см и выстой 50см. Пол арены был расчерчен тремя концентрическими окружностями, находящимися на равном расстоянии друг от друга, и 8-ью диаметрами. При испытании животных помещали в центр арены и в течение 3 мин при комнатном освещении наблюдали за ними, оценивая поведение по следующим поведенческим характеристикам: уринации, дефекации, чесанию и умыванию (грумингу), замиранию, количеству стоек в центре поля и у барьера, количеству переходов из сегмента в сегмент и пробегов. Все показатели поведения объединяли по функциональным признакам в 2 группы: «эмоциональное напряжение» и «двигательная активность». Составляющими эмоционального напряжения служили такие вегетативные реакции, как уринация (количество луж) и дефекация (количество болюсов). Слагающими компонентами двигательной активности служили число пробегов, переходов, стоек и умываний. Животных взвешивали еженедельно с использованием электронных весов.

Ежедневно визуально отмечали отклонения в потреблении корма и воды животными в отдельных клетках.

Результаты обрабатывали методом вариационной статистики 5.

Результаты и их обсуждение

Глава 1 Оценка влияния сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» на общее состояние животных, динамику изменения веса, потребление корма и воды

Совместное введения препаратов «Аспирин кардлио»+ «Зилт» в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг не вызвало гибели ни одного животного в течение всего срока опыта (30 дней) и в течение всего времени наблюдения после отмены препаратов (14 дней). В первые две недели эксперимента отрицательная реакция на введение препаратов визуально не проявлялась, так как внешний вид, поведение, потребление пищи и воды у животных контрольных и опытных групп не отличались.

Начиная с третьей недели эксперимента отмечалось постепенное ухудшение общего состояния животных опытных групп, получавших сочетание «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозе 100 мг/кг, по сравнению с контролем: ухудшение внешнего вида (шерстяной покров неопрятный, грязный), снижение двигательной активности, диспепсические расстройства, значительное уменьшение количества потребляемой пищи и умеренное повышение объёма потребляемой воды. Введение препаратов в терапевтической дозе 8,6 мг/кг привело к снижению количества потребляемой пищи и повышению объёма потребляемой воды у большинства животных на 4 неделе эксперимента. Внешний вид, двигательная активность не отличались от аналогичных характеристик контрольной группы животных.

Динамика изменения массы тела у крыс, получавших сочетание «Аспирин кардио» + «Зилт» по сравнению контрольной группой животных, а также данные по приросту массы тела за 4 недели эксперимента представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из данных, представленных в таблицах 1и 2, самки и самцы опытных и контрольной групп животных в начале эксперимента достоверно не отличались между собой по исходной массе тела. У контрольных животных отмечался стабильный прирост массы тела, который в среднем за 4 недели составил у крыс-самок 33,2 г, а у самцов 37,3 г, в результате чего средняя масса самок составила 216,5±10,28 г, а самцов 219,4±8,28 г. Эти данные соответствуют массе крыс 5-ти месячного возраста, к которым относятся испытуемые животные [4].

Наблюдение за динамикой изменения веса самок (таблица 1) у опытных животных на протяжении первых двух недель эксперимента показало отсутствие различий между контрольной и опытными группами. Через 3 недели эксперимента прирост массы тела крыс-самок по сравнению со значениями контрольной группы был достоверно ниже: у животных, получавших сочетание препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг - на 184% и 187% (резкое снижение веса за неделю) соответственно. Через 4 недели наблюдается дальнейшее снижение прироста массы тела у животных, получаших сочетание препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозах,6 мг/кг и 100 мг/кг на 196% и 206% соответственно. При этом отмечается достоверное снижение средней массы тела животных в опытных группах, причём это снижение является достоверным по сравнению с контрольной группой животных при использовании обеих доз. Таким образом, в среднем, за 4 недели масса тела крыс-самок при введении сочетания препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозе 8,6 мг/кг и 100 мг/кг на 3,8 г и 1,7 г соответственно, и к концу эксперимента вес тела у животных опытных групп был достоверно ниже данной характеристики контрольных животных (в среднем на 12-17%). При этом показатели средней массы животных к концу 4 недели в опытных группах не имели достоверных отличий от исходной массы тела соответственно для каждой экспериментальной группы животных-самок.

Таблица 1 - Динамика изменения массы тела крыс-самок на фоне длительного введения сочетания препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт», M±m (г), n=6

Группа

(доза)

Исходная

масса, г

1 неделя

2 недели

3 недели

4 недели

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

Контроль

176,2

±3,27

184,6

±9,86

8,6

±0,83

193,5

±6,11

8,3

±0,76

210,0

±8,62

8,5

±0,84

216,5

±10,28

7,8

±0,72

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

179,9

±5,76

191,3

±6,18

10,2

±0,54

201,4

±8,96

8,2

±0,83

194,3

±6,56

-7,1*

±0,84

-184%

185,9*

±7,56

-14%

-7,5*

±0,83

-196%

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

175,8

±7,62

186,2

±4,48

9,6

±0,92

193,9

±6,12

7,8

±0,86

187,4

±9,63

-7,4*

±0,82

-187%

179,4*

±8,32

-17%

-8,3*

±0,74

-206%

Примечание: Δ прирост массы тела; * ‑ достоверно по отношению к контролю; во всех остальных случаях Р0,05

Наблюдение за динамикой изменения веса крыс-самцов (таблица 2) показало, что длительное введение препаратов, как и в случае с самками, приводит к достоверному снижению массы животных и значительному достверному уменьшению прироста массы тела в опытных группах, начиная с 3 недели эксперимента. За 4 недели средний прирост в весе составил для крыс-самцов, получавших сочетание препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт» дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг - 2,0 г и 0,4 г соответственно. После окончания введения препаратов средняя масса тела у крыс-самцов опытных групп была достоверно ниже массы контрольных животных (в среднем на 14-17%). Средняя масса животных через 4 недели введения исследуемых средств не имела достверных отличий от таковых значений начала эксперимента.

Таблица - Динамика изменения массы тела крыс-самцов на фоне длительного введения сочетания препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт», M±m (г), n=6

Группа

(доза)

Исходная

масса, г

1 неделя

2 недели

3 недели

4 недели

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

Контроль

180,2

±4,81

190,2

±6,61

9,2

±1,11

200,8

±9,24

9,8

±1,36

209,2

±9,62

8,9

±1,35

219,4

±8,28

9,4

±0,92

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

181,3

±6,36

187,6

±8,53

8,2

±1,41

197,2

±7,05

8,4

±0,86

190,6

±9,06

-7,5*

±0,63

-184%

182,6*

±6,82

-17%

-7,1*

±0,69

-176%

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

184,8

±5,82

193,6

±7,91

8,0

±1,05

202,6

±6,24

8,3

±0,84

194,6

±8,82

-7,9*

±0,81

-189%

185,6*

±7,37

-15%

-8,0*

±0,96

-185%

Примечание: Δ прирост массы тела; * ‑ достоверно по отношению к контролю; во всех остальных случаях Р0,05

После отмены введения препаратов наблюдалось быстрое улучшение общего состояния животных и через 2 недели внешний вид, поведение, потребление пищи и воды у животных контрольных и опытных групп не отличались.

В последующие 2 недели эксперимента после отмены препаратов наблюдалось равномерное увеличение массы тела во всех контрольных и опытных группах, как самок, так и самцов (табл. 3,4). Так, через 5 и 6 недель между уровнем прироста массы тела у животных опытных групп, получавших сочетание препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт», и соответствующих контрольных групп отсутствовали достоверные отличия. К концу срока наблюдения средняя масса опытных животных была такой же, как и массы тела у контрольных животных.

Tаблица 3 – Динамика изменения массы тела крыс-самок после отмены сочетания препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт», M±m (г), n=6

Группа

(доза)

Масса животных

4 недели

5 недель

6 недель

M±m

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

Контроль

207,5

±8,50

213,2

±9,65

5,7

±0,97

220,8

±11,18

6,6

±0,52

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

204,8

±7,46

210,2

±8,63

5,3

±2,45

217,8

±11,49

7,6

±1,56

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

207,9

±10,60

212,6

±11,08

4,6

±1,21

218,4

±7,26

6,2

±1,55

Примечание: Δ прирост массы тела; во всех случаях Р0,05

Таблица 4 - Динамика изменения массы тела крыс-самцов после отмены сочетания препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт», M±m (г), n=6

Группа

(доза)

Масса животных

4 недели

5 недель

6 недель

M±m

M±m

Δ, г

M±m

Δ, г

Контроль

208,3

±4,06

213,6

±8,65

5,4

±0,57

220,6

±8,18

7,0

±0,60

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

201,4

±5,11

206,8

±6,35

5,2

±0,58

214,8

±7,46

8,0

±0,86

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

192,9

±10,18

199,4

±5,17

6,5

±0,68

207,6

±9,28

8,2

±0,83

Примечание: Δ прирост массы тела; во всех случаях Р0,05

Глава 2 Оценка влияния сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» на состояние центральной нервной системы

Данные по изменению поведенческих реакций и состояния ЦНС после длительного применения сочетания препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт», у крыс-самок и крыс-самцов представлены соответственно в таблицах 5 и 6. Как следует из данных, представленных в этих таблицах, при введении крысам-самцамм (таблица 6) сочетания препаратов «Аспирин кардио» + «Зилт»в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг наблюдается достоверное снижение по сравнению с контролем количества стоек на 58% и 74% соответственно. У них же (крысы –самцы) наблюдается и уменьшение числа пересечённых квадратов на 55% и 62% соответственно для доз 8,6 мг/кг и 100 мг/кг. У крыс-самок снижение числа пересеченных квадратов отмечено на 42% и 50% соответственно при введении препаратов в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг.

Все другие показатели, используемые для оценки состояния ЦНС по методу «открытого поля», не отличались от таковых у животных опытных групп, получавших исследуемые препараты, а также от указанных показателей контрольных животных.

Таблица 5- Влияние сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» на поведенческую активность крыс-самок в условиях хронического эксперимента по методу «открытого поля» (M±m, n=6)

Вид

активности

Число поведенческих эпизодов

Контроль

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

Число стоек

10,6±1,25

8,2±0,87

6,7±1,97

 

Число пере-

сеченных

квадратов

20,3±1,40

11,8±1,47*

-42%

10,1±2,24*

-50%

Грумминг

2,6±0,96

1,2±0,40

1,2±0,47

Время «замирания» в

центре (сек)

7,5±2,80

2,5±1,15

3,0±1,03

Уринации

1,5±0,42

0,8±1,47

0,7±0,22

Число

болюсов

1,6±0,55

2,3±0,66

1,7±0,91

Примечание: * ‑ достоверно по отношению к контролю; во всех остальных случаях Р0,05

Таблица 6 - Влияние сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» на поведенческую активность крыс-самцов в условиях хронического эксперимента по методу «открытого поля» (M±m, n=6)

Вид

активности

Число поведенческих эпизодов

Контроль

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

Число стоек

10,6±1,68

4,5±0,99*

-58%

2,8±0,95*

-74%

Число пере-

сеченных

квадратов

16,6±3,52

7,5±1,47*

-55%

6,3±1,89*

-62%

Грумминг

1,83±0,60

0,83±0,31

1,16±0,65

Время «замирания» в

центре (сек)

3,6±1,68

1,66±0,66

5,8±1,07

Уринации

2,01±1,00

0,830,47

0,83±0,47

Число

болюсов

2,0±0,57

2,3±0,49

1,66±0,66

Примечание: * ‑ достоверно по отношению к контролю;

во всех остальных случаях Р0,05

Повторное исследование поведения животных опытных групп по методу «открытого поля» через две недели после отмены препаратов показало, что все показатели, как у крыс-самцов, так и у крыс-самок, находились на уровне нормы, так как достоверно не отличались от контроля (таблица 7 и 8).

Таблица 7 - Поведенческая активность крыс-самок в условиях хронического эксперимента по методу «открытого поля» (M±m, n=6) после отмены сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» (M±m, n=6)

Вид

активности

Число поведенческих эпизодов

Контроль

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

Число стоек

9,8±1,16

8,8±0,98

8,5±1,03

Число пере-

сеченных

квадратов

18,6±1,54

18,0±1,96

17,3±1,64

Грумминг

2,5±0,87

1,7±0,28

2,1±0,41

Время «замира

ния» в

центре (сек)

7,1±2,16

7,0±1,011

7,3±0,82

Уринации

1,4±0,44

1,0±0,37

0,9±0,29

Число

болюсов

1,5±0,48

1,8±0,69

1,9±0,36

Примечание: во всех случаях достоверные отличия по сравнению с контролем отсутствуют

Таблица 8 - Поведенческая активность крыс-самцов в условиях хронического эксперимента по методу «открытого поля» (M±m, n=6) после отмены препарата сочетанного применения препаратов «Аспирин-кардио» и «Зилт» (M±m, n=6)

Вид

активности

Число поведенческих эпизодов

Контроль

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 8,6 мг/кг

«Аспирин кардио»+ «Зилт», 100 мг/кг

Число стоек

9,4±1,32

8,5±0,56

8,2±1,48

Число пере-

сеченных

квадратов

14,9±3,52

12,4±1,22

14,2±1,22

Грумминг

1,6±0,71

1,5±0,38

1,1±0,41

Время «замирания» в

центре (сек)

4,2±0,98

3,8±0,49

4,7±0,95

Уринации

2,21±0,96

1,9±0,18

1,5±0,33

Число

болюсов

2,2±0,49

1,9±0,31

3,0±0,76

Примечание: во всех случаях достоверные отличия по сравнению с контролем отсутствуют

Таким образом, у крыс-самцов характерные изменения отмечены при совместном введении «Аспирин кардио» + «Зилт» в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг: снижение числа стоек и пересеченных квадратов. У крыс самок снижается количество пересеченных квадратов. Снижение двигательной активности у экспериментальных животных под влиянием исследуемых препаратов, вероятнее всего, связанно с истощением и ухудшением общего состояния животных в результате хронической интоксикации, и не связано с угнетающим действием на ЦНС. После отмены препаратов вышеуказанные изменения показателей, характеризующих состояние ЦНС, полностью восстанавливаются и уже через 2 недели не отличаются от значений контрольных животных.

Заключение

Было установлено, что ежедневное введение препаратов в дозах 8,6 мг/кг и 100 мг/кг в течение 1-ого месяца сдерживало прирост массы тела у самок и самцов по сравнению с контрольными животными и к концу этого срока средняя масса тела животных опытных групп была достоверно ниже аналогичной характеристики контрольной группы, кроме того, отмечалось постепенное ухудшение общего состояния животных опытных групп (ухудшение внешнего вида, снижение двигательной активности, диспепсические расстройства, уменьшение количества потребляемой пищи и повышение объёма потребляемой воды).

После отмены введения препаратов наблюдалось быстрое улучшение общего состояния животных и через 2 недели внешний вид, поведение, потребление пищи и воды у животных контрольных и опытных групп не отличались.

Исследование влияния длительного применения препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, на состояние ЦНС по методу «открытого поля» показало, что сочетание препаратов, используемых для сравнения, не оказывали влияния на поведенческую активность крыс и не вызывали нарушения проведения возбуждения и ритма сердца.

Список литературы

    Варакин, Ю.Я. Эпидемиологические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения / Ю.Я. Варакин // Атмосфера. Нервные болезни. -2005. - № 2. - С. 4-10.

    Карпов, Ю. А. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // Кардиология.- 2005.- № 8.- С. 4—7.

    Крагина Л.А., Иноземцев А.Н., Тушманова Н.А. Влияние вновь синтезированных психотропных препаратов на поведение крыс в открытом поле //Биологические науки. – 1992. - № 6. – С. 84 – 88.

    Лабораторные животные / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б.В. Западнюк. – Киев: Вища школа, 1983. – 384 с.

    Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях: Монография / В.Ю. Урбах – М.: медицина, 1975. – 296 с.

17

Просмотров работы: 94