XI Международный конкурс научно-исследовательских и творческих работ учащихся

Старт в науке

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЦЕТОАЦЕТАМИДА С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

• Авторы
• Руководители
• Файлы работы
• Презентация
• Наградные документы

Гейн В.С. 1

---

1МАОУ Гимназия№1

Носова Н.В. 1Малышева А.А. 2

---

1ФГБОУ ВО ПГФА

2МАОУ Гимназия№1

Работа в формате PDF

512.9 KB

---

Файл презентации

10.2 MB

---

Автор работы награжден дипломом победителя II степени

Диплом школьникаСвидетельство руководителяСвидетельство руководителяДиплом участника II этапаДиплом за подготовку участника II этапаДиплом за подготовку участника II этапаДиплом лауреата II этапаДиплом за подготовку лауреата II этапаДиплом за подготовку лауреата II этапа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время одной из главных задач фармацевтической науки является поиск новых биологически активных соединений. Органический синтез является основным способом решения данной задачи. Функционализированные циклогексаноны являются высокореакционноспособными полифункциональными соединениями, удобными для синтеза на их основе различных гетероциклических систем. Ранее взаимодействием ацетилацетона и алкилацетоацетатов с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа были получены 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)замещенные циклогексаноны. Реакции амидов ацетоуксусной кислоты с карбонильными соединениями практически не изучались.

В продолжение исследований представляло интерес изучить взаимодействие ацетоацетамида с карбонильными соединениями (ароматические альдегиды, нингидрин), и установить, каким образом природа метиленовой компоненты влияет на протекание данной реакции.

Актуальны и прикладные аспекты химии функционализированных циклогексанонов, так как среди них выявлены вещества, проявляющие различные виды биологической активности: противомикробное, противовоспалительное, анальгетическое действие.

Гипотезы.

1. Амид ацетоуксусной кислоты будет реагировать с ароматическими альдегидами, также как ацетилацетон (пентан-2,4-дион) и эфиры ацетоуксусной кислоты.

2. Электроноакцепторная группа облегчает протекание реакции и увеличивает выход продукта, электроннодонорная группа – уменьшает выход.

3. Ацетоацетамид будет реагировать с нингидридом с образованием гетероциклического продукта.

Цель исследования - исследование взаимодействия незамещенного ацетоацетамида с карбонильными соединениями, изучение строения и физико-химических свойств полученных соединений.

Задачи исследования:

Взаимодействием амида ацетоуксусной кислоты с различными ароматическими альдегидами получить ряд производных циклогексанонов;

Исследовать влияние заместителей в ароматическом альдегиде на выход образующихся продуктов;

Изучить реакцию ацетоацетамида с нингидрином;

Установить строение полученных соединений с помощью спектральных методов анализа и РСА;

Исследовать физико-химические свойства полученных веществ, провести качественный анализ по функциональным группам.

Научная новизна работы. Реакцией ацетоацетамида с ароматическими альдегидами получены не описанные ранее 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды. Реакцией незамещённого ацетоацетамида с нингидрином получен новый представитель ряда тетрагидроинденопиррол-2,4-дионов.

На основании ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии и данных РСА, а также качественных реакций на функциональные группы установлена структура полученных соединений.

Практическая значимость работы. Разработана препаративная методика синтеза 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, позволяющая получать индивидуальные соединения с хорошим выходом.

Личный вклад авторы. В процессе работы Гейн В.С. непосредственно принимал участие в синтезе целевых продуктов, их выделении и очистке, исследовании физико-химических свойств полученных соединений, анализе полученных результатов исследования.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЦЕТИЛАЦЕТОНА И АЛКИЛ АЦЕТОАЦЕТАТОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Впервые конденсацию ацетоуксусного эфира и бензальдегидав 1885 году осуществил Ганч. Однако из-за недостаточной информативности используемых в то время методов идентификации полученным продуктам было приписано дикетонное строение (1.1) [2].

Позднее было установлено, что продуктами дикетонной конденсации могут быть как дикетоны (1.1), так и β-циклокетолы (1.2 ) в зависимости от структуры реагентов и условий протекания данной реакции. Только в 1961 году Финару с помощью ЯМР ¹Н спектроскопии удалось установить циклическое строение соединения (1.2) [9]. В 1987 году было установлено, что в отсутствие катализатора образуются ациклические тетракарбоновые соединения (1.1), а в условиях основно-катализируемой конденсации (пиперидин) образуются замещённые циклогексаноны (1.2) [2].

Установлено, что дикетонная конденсация протекает в три стадии. Первая стадия – кротоновая конденсация 1,3-дикетона или β-кетоэфира с алифатическими или ароматическими альдегидами, приводящая к α,β-непредельному кетону (1.3). Вторая стадия – конденсация Михаэля – присоединение исходного дикарбонильного соединения к активированной двойной связи кетона с образованием 1,5-дикетона (1.1). Третья стадия – внутримолекулярная альдольная конденсация 1,5-дикетона в присутствии основания, приводящая к образованию соответствующихциклокетолов (1.2).

R¹= алкил, О-алкил; R²= алкил, арил, гетерил

Реакцией дикетонной конденсации был получен широкий ряд циклогексанонов (1.4), содержащих одинаковые заместители при втором и четвертом атомах углерода: метил-, бензил- , метокси- , этокси- , изопропокси-, изобутокси-, трет-бутокси- , бензилокси- , аллилоксикарбонильные [1-4,8,10]. В случае трет-бутилацетоацетатапосле смешения реагентов требовалось кратковременное нагревание реакционной смеси [3]. В качестве основного катализатора использовался пиперидин.

1.4

1.4: R¹= CH₃, C₆H₅, OCH₃, OC₂H₅, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH(CH₃)₂, OC(CH₃)₃, OC₆H₅, OCH₂CH=CH₂; R²= алкил, арил, пиридил.

Кето-енольная таутомерия является одним из основных вопросов в химии 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)замещенных циклогексанонов.

β α

Рабе [2] предсказывал наличие некоторых циклокетолов в енольной форме, которые в отличие от β-изомерных кетонов обозначил α. Основным аргументом Рабе в пользу енольной формы служила положительная качественная реакция со спиртовым раствором хлористого железа (III) (фиолетовая окраска). Позднее способность циклокетолов существовать в енольной форме ставилась под сомнение [9].

На сегодняшний день с помощью ЯМР ¹Н, ¹³С спектроскопии и рентгеноструктурного анализа доказана способность β-циклокетолов существовать в енольной форме. Алкоксикарбонилзамещенные циклокетолы в растворе существуют в виде смеси кетонной А и енольной Б форм [5]. Образование енольной формы, по-видимому, стабилизируется внутримолекулярной водородной связью типа ОН···О=С. В кристаллическом состоянии β-циклокетолы существуют исключительно в кетонной форме A, о чем свидетельствуют данные ИК-спектроскопии и РСА [6].

В работе [6] проведено рентгеноструктурное исследование кристалла диизопропил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(2-пиридил)циклогексан-1,3-дикарбоксилата (1.19 ) (рис. 1).

Рис. 1. Общий вид молекулы 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-(2-пиридил)циклогексан-1,3-дикарбоксилата (1.19) по данным РСА

В кристаллическом состоянии соединение (1.19) существует исключительно в виде кетонной формы А. Циклогексановое кольцо имеетконформацию кресло. Все три объемных заместителя (два карбоксилатных и бензольное кольцо) расположены в экваториальной позиции. Вероятно, в кристалле молекулы существуют в виде центросимметричных димерных ассоциатов, связанных очень слабой водородной связью O¹–H¹···O³.

Глава 2.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АЦЕТОАЦЕТАМИДА С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

(результатЫ собственных исследований)

2.1. Взаимодействие ацетоацетамида с ароматическими альдегидами

По предложенной для эфиров ацетоуксусной кислоты методике [3,7] нами был получен ряд 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов (2.1а-в). В качестве реагентов использовали незамещённый амид ацетоуксусной кислоты и различные ароматические альдегиды (бензальдегид, 3-нитробензальдегид, 4-метилбензальдегид), содержащие электроноакцепторные и электронодонорные заместители в цикле. Синтез проводили в присутствии основного катализатора пиперидина в этиловом спирте при комнатной температуре.

2.1а-в

R₁=R₂=H(2.1а); R₁=H, R₂=NO₂(2.1б); R₁=CH₃, R₂=H(2.1в)

Высокий выход 57% наблюдается в случае 3-нитробензальдегида, что, по-видимому, связано со значительным вкладом отрицательного мезомерного эффекта нитро-группы в распределении электронной плотности в кольце.

Полученные соединения имеют белую, белую с желтоватым оттенком окраску, растворимы в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО), при нагревании в этиловом и изпропиловом спиртах, ацетоне, нерастворимые в воде. Вещества имеют высокую температуру плавления, которая лежит в интервале 225-240⁰С (табл. 2.1).

Строение всех полученных соединений доказано с помощью ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии (табл. 2.2, 2.3).

В ИК-спектрах соединений 2.1а-в присутствуют полосы валентных колебаний в области 3567 – 3445 см^-1(OH), 3351 – 3194 см^-1(NH), 1706 – 1699 см^-1(C=O), 1675– 1666 см^-1(CONH₂).

В спектре ЯМР ¹Нрастворов соединений 2.1а-в присутствуют синглет двух протонов амидной группы в положении 1 цикла в области 6,64 – 7,10м.д. и два синглета протонов амидной группы в положении 3 алицикла в области 6,51 –6,80и 7,20 – 7,42м.д. соответственно. Неравноценность двух протонов амидной группы в положении 3 цикла, вероятно, связана с образованием водородной связи одним из протонов амидной группы с атомом кислорода карбонильной группы, что приводит к смещению сигнала в более слабое поле. В спектрах ЯМР ¹Н также присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6, 99 – 7,40 м.д., синглет метильной группы в положении 4 в области 1,16 – 1,23 м.д., синглет протона гидроксильной группы алицикла в области 4,99 – 5,08 м.д., два дублета протонов группы CH₂ в положении 5 в области 2,27 – 2,38и 2,60 – 2,70 м.д. в виде AB-системы с J 14 Гц, два дублета протонов в положении 3 и 1 цикла в области 2,84 – 3,01 и 3,45 – 3,67 м.д., триплет протона в положении 2 цикла 3,61 – 3,88 м.д.

Для установления пространственной структуры соединений 2.1 в кристаллическом состоянии медленной кристаллизацией из этанола были получены монокристаллы соединения 2.1б, пригодные для проведения рентгеноструктурного анализа (рис.2). Полученные результаты свидетельствуют о полном соответствии предполагаемой структуры соединений 2.1 данным РСА.

Рис.2. Структура соединения (2.1б)

2.2. Взаимодействие ацетоацетамида с нингидрином

Продолжая исследование, в качестве карбонильной компоненты мы использовали нингидрин. Взаимодействие незамещённого ацетоацетамида и нингидрина при комнатной температуре в среде этилового спирта без катализатора протекает с образованием 3a,8b-дигидрокси-3-(1-гидроксиэтилиден)-1,3,3а,8b-тетрагидроиндено[1,2-b]пиррол-2,4(1H)-диона(2.2) с выходом 88%.

2.2

Соединение 2.2 представляет собой бесцветное вещество, растворимое ДМСО, ДМФА, при нагревании - в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, нерастворимое в воде. (табл.2.1)

В спектре ЯМР ¹Hсоединения 2.2 помимо сигналов ароматических протонов, присутствуют два синглета групп OH в положениях 3а, 8а при 5,86 м.д. и 6.33 м.д., синглет группы NH при 9,19 м.д., уширенный синглет протона енольной гидроксильной группы при 12,97 м.д.

Для установления пространственной структуры соединения 2.2 в кристаллическом состоянии медленной кристаллизацией из этанола были получены его монокристаллы, пригодные для проведения рентгеноструктурного анализа (рис. 3). Полученные результаты свидетельствуют о полном соответствии предполагаемой структуры соединения 2.2 данным РСА.

Рис.3. Структура инденопиррола (2.2)

2.3. Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры полученных соединений зарегистрированы на приборе Shimadzu в вазелиновом масле и таблетках KBr.Спектры ЯМР ¹Н зарегистрированы на спектрометре Bruker AVANCE III HD 400 (400 МГц) внутренний стандарт – тетраметилсилан. Температуры плавления определены на приборе MeltingPoint M-565. Рентгеноструктурный анализ выполнен на монокристальном дифрактометреXcalibur R с ССD-детектором по стандартной методике (MoKα-излучение, 295(2) K, ω-сканирование, шаг сканирования 1º).

2-Арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды(2.1а-в). К 0.02 моль ацетоацетамида, растворенного в 10 мл этилового спирта, добавляют 0.01 моль ароматического альдегида и 1 мл пиперидина. Смесь оставляют на 1-3 суток при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта.

3a,8b-Дигидрокси-3-(1-гидроксиэтилиден)-1,3,3а,8b-тетрагидроиндено[1,2-b]пиррол-2,4-дион(2.2). Смесь 0.01 моль амида ацетоуксусной кислоты и 0.01 моль нингидрина растворяют при нагревании в 10 мл этилового спирта. Смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта.

Таблица 1

Выходы и температуры плавления соединений 2.1а-в, 2.2

Таблица 2

ИКcпектры соединений 2.1а-в, 2.2

Таблица 3

Спектры ЯМР ¹H2.1а-в, 2.2

2.4. Свойства полученных соединений, обусловленные наличием функциональных групп (качественные реакции на функциональные группы)

Все синтезированные соединения содержат большое количество функциональных групп, которые обусловливают химические свойства веществ. Для подтверждения химической структуры соединений проводили общие и специфическиекачественные реакции.

В полученных соединениях нами доказаны следующие функциональные группы:

Амидная группа (соединения 2.1а-в):

а) реакция щелочного гидролиза с последующим доказательством продуктов гидролиза – образующийся аммиак доказывали по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

б) гидроксамовая реакция – в результате гидролиза амидной группы в присутствии щелочного раствора гидроксиламина образуются гидроксамовые кислоты, которые с солями железа (III) и меди (II) в кислой среде дают окрашенные комплексные соли – гидроксаматы железа (III) и меди (II).

Кетонная группа (соединения 2.1а-в, 2.2) – реакция конденсации с 2,4-динитрофенилгидразином, наблюдали образование оранжевого осадка.

Енольная гидроксильная группа (соединения 2.2) – реакция комплексообразования со спиртовым раствором железа (III) хлорида, наблюдали появление фиолетового окрашивания.

2.5. Методы качественного анализа по функциональным группам

Амидная группа

1.Реакция щелочного гидролиза с последующим обнаружением аммиака.

Методика: к 0,1 г вещества (2.1) добавляют 2 мл 10% раствора натрия гидроксида, нагревают до кипения. Пары аммиака обнаруживают по посинению красной лакмусовой бумаги.

2.Гидроксамовая реакция.

Методика: к 0,1 г вещества (2.1) добавляют 3 мл спирта этилового и 1 мл щелочного раствора гидроксиламина, нагревают на кипящей водяной бане в течении 5 минут. Охлаждают, добавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой и делят на 2 части. К одной части добавляют 0,5 мл 3% раствора железа (Ⅲ) хлорида, появляется коричнево-красное окрашивание, а к другой части добавляют 0,5 мл 5% раствора меди (Ⅱ) сульфата, появляется зелёное окрашивание.

Кетонная группа

Реакция конденсации с 2,4-динитрофенилгидразином.

Методика: 0,05 г вещества (2.1, 2.2) растворяют в 2 мл спирта, прибавляют 1 мл раствора 2,4-динитрофенилгидразина и нагревают. При стоянии образуется оранжевый осадок.

Енольный гидроксил

Реакция комплексообразования с железа (III) хлоридом.

Методика: 0,05 г вещества (2.2) растворяют в 2 мл спирта, добавляют несколько капель 5% спиртового раствора железа (Ⅲ) хлорида, появляется фиолетовое окрашивание.

ВЫВОДЫ

В ходе проведённых исследований, выдвинутые нами гипотезы подтверждены

Амид ацетоуксусной кислоты реагирует с ароматическими альдегидами, также как ацетилацетон (пентан-2,4-дион) и эфиры ацетоуксусной кислоты с образованием производных циклогексанона.

Электроноакцепторная нитро-группа облегчает протекание реакции и увеличивает выход продукта 2.1(б).

Ацетоацетамид реагирует с нингидрином с образованием гетероциклического продукта – тетрагидроинденопирролдиона.

Установлено строение полученных соединений с помощью качественных реакций на функциональные группы, спектральных методов анализа и РСА.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Зорина, А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: автореф. дис. … канд. фарм. наук: 15.00.02 / Зорина А.А. – Пермь, 2006. – 17 с.

Кривенько, А.П. Синтезы и реакции 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Журнал органической химии. – 1999. – Т. 35, № 8. – С. 1127-1142.

Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов: автореф. дис. … канд. хим. наук: 02.00.03 / Носова Н.В. – Пермь, 2005. – 19 с.

Прусакова, А.С. Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: автореф. дис. … канд. фарм. наук: 14.04.02 / Прусакова А.С. – Пермь, 2011. – 24 с.

Рамазанов, А.К. Кето-енольная таутомерия 3-Ar-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов. - 2001. - С. 134.

Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов. / Н. В. Носова, К.Д. Потемкин, З.Г. Алиев [и др.] // Журн. органич. химии. - 2005. - Т. 41., № 7. - С. 1039-1045.

Сорокин, В.В. Синтез -циклокетолов ряда 3-(о-R-арил)-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона./ В.В. Сорокин, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. - 2002. - Т. 45, Вып. 6. - С. 129-132.

Kingsbury C. A., Structures and reaction of condensation products of benzaldehyde and acetoacetic ester // J. Org. Chem. – 1970. – Vol. 35, N 9. – P. 2913-2918.

Finar, I. L. The structure of 1,5-diketones // J. Chem. Soc. – 1961. – N 2. – P. 674-679.

Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some cyclohexenone and indazole derivatives / D. H. Vyas, S. D. Tala, J. D. Akbari [et al.] // Indian J. Chem. – 2009. – Vol. 48B, N 10. – P. 1405-1410.