XXVII Международный конкурс научно-исследовательских и творческих работ учащихся
Старт в науке
Исследование кинетики высвобождения нитрофурала с поверхности магния, модифицированного ультразвуковой обработкой
Автор работы награжден дипломом победителя III степени
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Перечень условных обозначений
Рентгенофазовый анализ (РФА) — метод исследования, основанный на анализе дифракционной картины, даваемой исследуемым образцом.
Ультрафиолетовая (электронная) спектроскопия (УФ) — раздел оптической спектроскопии, который включает получение, исследование и применение спектров испускания, поглощения и отражения в ультрафиолетовой области.
Введение
Современная медицина стремится к персонализации, предлагая подходы, учитывающие уникальные особенности организма каждого пациента. Ключевым направлением в этой области является разработка контролируемых систем доставки лекарств, способных высвобождать действующее вещество в заданной области с необходимой скоростью и в нужное время.Такие системы позволяют повысить эффективность терапии, минимизировать побочные эффекты и создавать более безопасные лекарственные формы.
Одним из актуальных направлений материаловедения для медицины является поиск и изучение новых биоактивных носителей. Особый интерес представляют носители на основе магния и его соединений. Магний является жизненно важным микроэлементом, участвующим в ключевых физиологических процессах, что открывает перспективы для создания биоразлагаемых и биосовместимых систем доставки.
К примеру, в 2024 году больницах Санкт-Петербурга, Москвы и Новосибирска пациентам во время операций установили первые отечественные спицы-имплантаты из биорезорбируемого магния на основе сплава, полученного специалистами Тольяттинского государственного университета. Такая спица имеет высокую биосовместимость с организмом, помогает образованию кости и подавляет распространение инфекции у пациента после операции.
Однако есть и проблемы, препятствующие внедрению имплантатов на основе магния в клиническое применение. Например, чрезмерная и неконтролируемая скорость коррозии магния тормозит внедрение имплантатов в клиническое применение. Другой серьёзной проблемой являются послеоперационные инфекции, связанные с имплантацией, которые требуют эффективной профилактики. Одним из перспективных решений может стать создание на поверхности имплантата функциональных бактерицидных плёнок. Такие покрытия, содержащие антисептики, способны локально подавлять рост патогенных микроорганизмов. В этом контексте фурацилин, как проверенный местный антисептик, представляет значительный интерес для включения в состав подобных плёнок. Его иммобилизация на поверхности магния с последующим контролируемым высвобождением может позволить одновременно бороться с инфекцией и, потенциально, модулировать скорость коррозии носителя.
Фурацилин - известный местный антисептик, широко применяемый для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Однако его стандартные формы (растворы, мази) обладают существенным недостатком - быстрым вымыванием и непродолжительным действием, что требует частого применения. Создание систем доставки на основе магниевых носителей, способных обеспечивать пролонгированное высвобождение антисептика, представляет собой важную научно-практическую задачу. Это позволит поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в очаге инфекции в течение длительного времени, повышая эффективность лечения. Существующие подходы к модификации фурацилина, такие как создание твёрдых дисперсий с полимерами или микрокапсулирование, демонстрируют потенциал для управления его высвобождением. Исследование контролируемой (адресной) доставки лекарств важно для повышения терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. В традиционных системах доставки лекарств, таких как пероральный приём или внутрисосудистая инъекция, препарат распределяется по всему телу через системное кровообращение. Для большинства терапевтических агентов лишь небольшая часть лекарства достигает целевого органа, как, например, в химиотерапии, где примерно 99% введённых препаратов не достигают опухолевого участка.
Целью данной работы является изучение влияния ультразвуковой обработки порошка магния на адсорбционную способность по отношению к фурацилину и на кинетику последующего высвобождения антисептика.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать влияние времени ультразвуковой обработки на степень адсорбции фурацилина на порошке магния;
-
Построение калибровочного графика и получение градуировочной зависимости;
-
Изучить кинетику высвобождения фурацилина из модифицированных образцов в дистиллированную воду в интервале от 15 до 180 минут;
-
Построить и проанализировать кинетические кривые высвобождения;
-
На основании анализа полученных данных оценить перспективность использования ультразвуковой обработки для создания пролонгированной системы доставки фурацилина на основе магния.
Глава 1. Теоретический раздел
1.1. Персонализированная медицина и системы контролируемой доставки лекарств
Ключевым инструментом персонализированного подхода являются системы контролируемой доставки лекарств. Они позволяют управлять скоростью, временем и местом высвобождения активного вещества в организме. Это повышает эффективность терапии, минимизирует побочные эффекты за счет снижения пиковых концентраций в системном кровотоке и повышает комплаенс пациента благодаря сокращению частоты приема. Принцип действия основан на создании препарата, из которого он высвобождается по заданному кинетическому профилю. Классическими примерами таких систем служат биоразлагаемые полимерные микросферы, гидрогелевые имплантаты или трансдермальные пластыри, которые обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. Разработка новых эффективных носителей для остается актуальной задачей материаловедения и фармацевтической технологии.
Фурацилин (нитрофурал) — классический местный антисептик нитрофуранового (принадлежащий к группе антибактериальных средств, которые составляют класс синтетических антибактериальных препаратов) ряда, широко применяемый для лечения и профилактики бактериальных инфекций кожи, ран и слизистых оболочек. Однако его терапевтическое применение ограничено рядом физико-химических свойств: относительно низкой растворимостью в воде, фотолитической нестабильностью и, как следствие, быстрой элиминацией (выведения) с поверхности раны, что требует частого повторного нанесения [1]. Для преодоления этих ограничений и создания пролонгированных форм ведутся исследования по включению фурацилина в различные матричные системы — от полимерных микрокапсул и твёрдых дисперсий до гидрогелей и пористых сорбционных материалов.Так, метод твердых дисперсий, предполагающий молекулярное диспергирование лекарственного вещества в инертной полимерной матрице (например, поливинилпирролидоне), позволяет значительно повысить скорость его растворения и биодоступность. Исследования показывают, что таким образом можно увеличить растворимость фурацилина более чем в 10 раз [1]. Другим перспективным подходом является микрокапсулирование — заключение частиц антисептика в полимерную оболочку (например, на основе альгината), что обеспечивает замедленное и контролируемое высвобождение [2]. Эти стратегии направлены на превращение фурацилина из препарата с кратковременным действием в основу для современных пролонгированных лекарственных форм.
1.2. Магний как перспективный биоактивный носитель
Магний (Mg) представляет значительный интерес в качестве базового материала для создания биоактивных носителей в медицине. Этот металл и его соединения обладают уникальной комбинацией свойств: высокой биосовместимостью способностью к биодеградации в физиологических средах с образованием нетоксичных продуктов [3]. Как жизненно важный макроэлемент, магний участвует в ключевых клеточных процессах, включая синтез АТФ, работу нервно-мышечной системы и регуляцию сосудистого тонуса. Использование магния в порошкообразной форме в качестве носителя позволяет не только осуществлять доставку лекарственного вещества, но и оказывать положительное воздействие на процессы регенерации тканей за счет локального высвобождения ионов Mg²⁺.
С точки зрения материаловедения, порошок магния(Mg), особенно после соответствующей обработки (например, ультразвуковой), обладает развитой удельной поверхностью и высокой адсорбционной емкостью. Это делает его эффективным сорбентом для фиксации молекул биологически активных соединений, таких как фурацилин. Сочетание сорбционных свойств, контролируемой биодеградации и физиологической полезности высвобождаемых ионов магния открывает перспективы для создания нового поколения комбинированных систем доставки для местной терапии.
Следует отметить, что применение магния в качестве биоматериала, особенно для имплантируемых устройств, сталкивается и с определенными вызовами. Главным из них является высокая и зачастую непредсказуемая скорость коррозии (биодеградации) в физиологических условиях. Это может приводить к слишком быстрой потере механической прочности имплантата, локальному изменению pH (ощелачиванию) и выделению пузырьков водорода, что способно провоцировать воспалительную реакцию и замедлять заживление тканей [4]. Поэтому ключевой задачей современного биоматериаловедения является разработка методов контролируемой модификации поверхности магния, позволяющих управлять скоростью его деградации и улучшать биосовместимость. Одним из таких методов может стать создание на поверхности адсорбционных слоев биоактивных молекул, способных модулировать процессы.
Глава 2. Экспериментальный раздел
2.1. Экспериментальные методики
Построение калибровочной кривой для количественного определения фурацилина
К оличественный анализ фурацилина в растворах проводили методом спектрофотометрии. Данный метод позволяет точно определить концентрацию вещества, исходя из количества света, которое оно поглощает.Для количественного анализа была построена калибровочная кривая.
Рисунок 1. Калибровочная кривая для фурацилина.
Для количественного определения концентрации исследуемого вещества методом спектрофотометрии была снята калибровочная кривая. Серия стандартных растворов с точно известными концентрациями, оптическая плотность которых находилась в линейном диапазоне (0.2–0.8), была последовательно измерена на спектрофотометре (Shimadzu UV-1800) при длине волны максимального поглощения (λmax). Полученные данные оптической плотности (D) были сопоставлены с соответствующими концентрациями (C). На их основе методом наименьших квадратов была построена линейная зависимость, описываемая уравнением
D = k·C + b,
с высоким коэффициентом детерминации (R² = 0.99), что подтвердило применимость данной зависимости для последующих расчётов.
Навеску порции порошка магния (0.01 г/мл) вводили в растворы фурацилина. Смеси подвергали ультразвуковой обработке с варьированием времени (1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 минут). После обработки пробы центрифугировали и фильтровали. По разности концентраций фурацилина до и после адсорбции, измеренной спектрофотометрически с использованием калибровочной кривой, рассчитывали степень адсорбции.
Рисунок 2. Визуализация экспериментальной методики
для построения калибровочной кривой.
Образцы магния с адсорбированным фурацилином помещали в дистиллированную воду. Через фиксированные интервалы времени (15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 минут) отбирали пробы раствора. Концентрацию высвободившегося фурацилина в пробах определяли спектрофотометрически. На основе полученных данных строили кинетические кривые зависимости количества (или процента) высвободившегося вещества от времени, анализ которых позволяет определить механизм и скорость высвобождения, подтверждая пролонгированный эффект.
2.2. Материалы и методы.
Для построения калибровочной кривой готовят серию стандартных растворов фурацилина (0.01–20%). Оптическую плотность измеряют спектрофотометрически. Затем в раствор добавляют порошок магния, обрабатывают ультразвуком (1–20 мин) и центрифугируют. Высвобождение фурацилина из порошков в воду проводят в течение 15–180 минут с последующим измерением оптической плотности.
Ультразвуковая обработка — это метод, использующий энергию звуковых волн высокой частоты. В основе метода лежит явление кавитации: в жидкости под действием ультразвука постоянно образуются и резко схлопываются микроскопические пузырьки. Это создает эффект микровзрывов, которые генерируют мощные локальные воздействия: кратковременный сильный нагрев, высокое давление и интенсивное перемешивание жидкости.
В данном исследовании ультразвук применяется для подготовки порошка магнияк адсорбции. Он выполняет три основные функции: 1) диспергирование: разбивает слипшиеся частицы магния на более мелкие, значительно увеличивая общую площадь поверхности, доступную для контакта с лекарством; 2) активация поверхности: очищает поверхность частиц от примесей и создаёт на ней больше активных центров - мест, где молекула фурацилина может надёжно закрепиться, 3) интенсификация процесса: за счёт создаваемых потоков жидкости ускоряет движение молекул фурацилина к поверхности магния, помогая им быстрее достичь активных центров.
Таким образом, изменяя продолжительность ультразвукового воздействия, мы можем целенаправленно влиять на эффективность загрузки лекарства и прочность его связи с носителем, что в итоге определяет скорость и характер последующего высвобождения.
Спектрофотометрия в УФ и видимой областях спектра - ключевой аналитический метод в данной работе. Он основан на измерении поглощения света молекулами вещества в растворе. Количественный анализ проводится с использованием закона Бугера-Ламберта-Бера, который связывает оптическую плотность раствора с концентрацией вещества. В данном исследовании спектрофотометрия применяется для решения двух основных зада: для изучения процесса адсорбции: по разности концентраций фурацилина в растворе до и после контакта с носителем рассчитывается количество поглощенного лекарства; для исследования кинетики высвобождения: измеряя концентрацию фурацилина, высвободившегося из образца в модельную среду в заданные промежутки времени (15, 30, 45, 60, 90, 120, 180 минут), можно построить кинетические кривые. Анализ формы этих кривых позволяет оценить скорость и механизм высвобождения, подтверждая или опровергая пролонгированный эффект созданной системы доставки.
2.3. Анализ влияния времени УЗ-обработки и концентрации на адсорбцию и высвобождение фурацилина
Экспериментально установлено, что и эффективность адсорбции, и кинетика последующего высвобождения фурацилина из порошка магния критически зависят как от времени ультразвуковой обработки носителя, так и от начальной концентрации лекарственного вещества.При концентрации фурацилина 0.1 мг/мл максимальная степень адсорбции и высвобождения наблюдалась после 5-минутной обработки (высвобождение ~70% за 180 мин). Увеличение времени обработки до 10-20 мин приводило к снижению выхода. При снижении концентрации до 0.05 мг/мл общая эффективность системы резко падала (максимальное высвобождение не превышало ~30% за 180 мин). В этих условиях наиболее эффективным оказалось также 5-минутное воздействие ультразвуком. Образец, обработанный 15 минут, показал аномально низкий результат (~10%), требующий дополнительной проверки. Во всех случаях высвобождение носило пролонгированный характер, без резкого выброса в первые минуты.
Рисунок 3. Визуализация экспериментальный методики модификации
порошка магния совместно с разными концентрациями фурацилина.
Рисунок 4. Визуализация методики процесса высвобождения лекарственного препарата из модифицированного УЗ-обраткой порошка магния.
Установлено, что для каждой концентрации лекарственного вещества существует оптимальное время ультразвуковой активации носителя, обеспечивающее наилучшие функциональные свойства системы «носитель-лекарство». На основании полученных данных для разработки пролонгированной системы доставки фурацилина рекомендуются параметры: концентрация 0.1 мг/мл и время УЗ-обработки 5 минут.
Рисунок 5. График высвобождения и спектры поглощения фурацилина с концентрацией 0.1% при воздействии ультразвука длительностью 5 минут на порошок магния.
Рисунок 6. Спектры поглощения и график высвобождения фурацилина
с концентрацией 0.05% при воздействии ультразвука длительностью 1 минуты
на порошок магния.
Заключение
Проведенное исследование было посвящено изучению влияния ультразвуковой обработки на адсорбцию фурацилина на порошке магния и кинетику его последующего высвобождения. Цель работы достигнута, поставленные задачи решены. Установлено, что ультразвуковая обработка позволяет эффективно модифицировать поверхность порошка магния, увеличивая его адсорбционную емкость. При этом выявлена четкая зависимость как степени адсорбции, так и кинетики высвобождения фурацилина от времени УЗ-воздействия и начальной концентрации лекарственного вещества.
Определены оптимальные параметры для создания системы с пролонгированным действием: концентрация фурацилина 0.1 мг/мл и время активации носителя 5 минут. В этих условиях достигается контролируемое высвобождение до ~70% антисептика в течение 180 минут.Полученные данные подтверждают принципиальную возможность создания на основе порошка магния системы для управляемой доставки фурацилина, что актуально для разработки новых местных лекарственных форм пролонгированного действия (раневых покрытий, присыпок).Эти фундаментальные результаты открывают значимые перспективы для решения прикладных задач в области биоматериаловедения, в частности, для разработки биодеградируемых магниевых имплантатов нового поколения.
Как отмечено в теоретической части, ключевым вызовом для таких имплантатов является неконтролируемая скорость коррозии в физиологической среде, приводящая к преждевременной потере механической прочности, локальному защелачиванию, накоплению водорода и, как следствие, воспалительной реакции. Одновременно послеоперационный период характеризуется высоким риском бактериальных инфекций.
Результаты данной работы указывают на потенциальное решение этих проблем. Иммобилизация биоактивного агента (в данном случае — антисептика фурацилина) на поверхности магния с последующим его пролонгированным высвобождением позволяет рассматривать такое покрытие как многофункциональное:
Слой адсорбированного вещества может выступать в роли временного барьера, модулируя начальные стадии коррозионного процесса.Контролируемое высвобождение антисептика обеспечивает профилактику операционных (время с момента принятия решения об операции до восстановления трудоспособности или её стойкой утраты) инфекций в наиболее критический период.Подавление бактериальной контаминации косвенно улучшает биосовместимость, снижая риск воспаления, которое может усугубляться продуктами коррозии.
Таким образом, исследованная система «магний-фурацилин» представляет собой концептуальную модель для создания функциональных покрытий на биодеградируемых магниевых имплантатах. Установленные закономерности кинетики высвобождения являются критически важными для будущего проектирования таких материалов, где скорость высвобождения терапевтического агента должна быть синхронизирована со скоростью деградации носителя и клиническими потребностями.
Научная значимость работы заключается в получении новых данных о взаимодействии лекарственного вещества с активированной поверхностью магния и установлении параметров управления этим процессом.Практическая перспектива заключается в использовании этих знаний для разработки комбинированных имплантационных материалов со свойствами контролируемой биодеградации и направленной антимикробной терапии.
Дальнейшие исследования логично направить на: изучение высвобождения фурацилина не в воду, а в модели биологических жидкостей (например, имитатор плазмы крови), нанесение и исследование полученной системы на реальных образцах магниевых сплавов, используемых в имплантологии, оценку влияния такого покрытия на скорость коррозии и цитосовместимость in vitro.
Список литературы
1. Грег С., Синг К. Адсорбция, удельная поверхность, пористость. — М.: Мир, 1984. — 306 с.
2. Mason T.J., Lorimer J.P. Applied Sonochemistry: The Uses of Power Ultrasound in Chemistry and Processing. — Weinheim: Wiley-VCH, 2002. — 303 p.
Статьи:
[1] Reddy, M.S., et al. (2013). Enhancement of Solubility and Dissolution Rate of Furazolidone and Nitrofurantoin by Solid Dispersion Technique. Pharmaceutical Chemistry Journal, 47(5), 272–277. https://doi.org/10.1007/s11094-013-0884-7
[2] El-Rafie, H.M., et al. (2018). Synthesis, characterization and pharmacological evaluation of some metalloantibiotics derived from nitrofurantoin and furazolidone. Polyhedron, 152, 236–244. https://doi.org/10.1016/j.poly.2018.07.034
[3] Shukla, V., et al. (2019). Magnesium-Based Nanocomposites: A Future Prospective for Orthopedic and Dental Implants. Asian Journal of Pharmaceutics, 13(02), 78-84. https://doi.org/10.22377/ajp.v11i04.1737
[4] Zhao, D., Witte, F., Lu, F., Wang, J., Li, J., & Qin, L. (2017). Current status on clinical applications of magnesium-based orthopaedic implants: A review from clinical translational perspective. Biomaterials, 112, 287-302. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.10.017