XXVIII Международный конкурс научно-исследовательских и творческих работ учащихся

Старт в науке

Гидрохлорид N-алкилморфолина как активный фрагмент фармсубстанций

• Авторы
• Руководители
• Файлы работы

Слуханова А.Р. 1

---

1МАОУ "СОШ №77"

Сирина Г.И. 1

---

1МАОУ "СОШ №77"

Работа в формате PDF

2.4 MB

ВВЕДЕНИЕ

Теманашейисследовательскойработы«ГидрохлоридN-алкилморфолина как активный фрагмент фармсубстанций».

Актуальность — в последние годы Россия взяла курс на технологический суверенитет и импортозамещение в важнейших отраслях промышленности, в том числе химической и фармацевтической. Многиевещества,фармсубстанции и их предшественники не производятся на территории нашей страны, а их импорт затруднен различными ограничениями. Поэтому разработка способа получения молекулы активного предшественника многих фармсубстанций и биологически активных веществ является актуальной и перспективной.

Гипотеза — метод прямого алкилирования морфолина 1,2-дихлорэтаном, несмотря на свою низкую селективность и предсказуемо невысокий выход целевого продукта, является доступным и воспроизводимым способом получения гидрохлорида N-алкилморфолина.

Объект—процесссинтезагидрохлоридаN-алкилморфолина.

Предмет — методика проведения реакции прямого N-алкилирования морфолина 1,2-дихлорэтаном.

Цель — освоение методики синтеза гидрохлорида N-алкилморфолина способом прямого N-алкилирования морфолина галогеналканом в лабораторных условиях, получение и измерение продукта по основным критериям (вес, температура плавления).

Задачи:

1) на основе анализа литературы изучить теорию и существующие методы синтеза N-алкилморфолинов, обосновать выбор конкретной методики прямого N-алкилирования морфолина галогеналканом;

2) экспериментально реализовать синтез гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина взаимодействием морфолина с 1,2-дихлорэтаном;

3) провести очистку полученного продукта методом перекристаллизации и идентифицировать его по температуре плавления.

Методыисследования

1) Литературный анализ: систематический поиск и изучение научных источников для сбора информации о свойствах, применении и методах синтеза N-алкилморфолинов.

2) Экспериментальный метод: осуществление реакции прямого алкилирования амина галогеналканом с расчётом выхода продукта.

3) Аналитический метод: идентификация и оценка чистоты полученного продукта путём определения температуры плавления.

Анализисточниковилитературы

Для написания данной работы мы изучили научные статьи с платформ CyberLeninka и Elibrary. Например, «Алкилирование вторичных аминов (морфолина, пиперидина, пирролидина) в водно-щелочной среде в условиях МФК и в системе NMMO/pO»¹ следущих авторов: Бадалян К. С., Сукоян А. А., Багдасарян Г. А., Асратян А. Г., Бичахчян Л. А., Данагулян Г. Г., Аттарян О. С. В работе описаны методы алкилирования морфолина и процентный выход продуктов. Статья «Производные морфолина в психофармакологии»² Козловского В. И., Яколцевича М. И. подчеркивает потенциал производных морфолина как основы для создания новых лекарственных средств в области психофармакологии. В обзоре «Возможность применения производных морфолина в качестве средств коррекции неврологических нарушений при заболевании нервной системы»³ авторов Приходько В. А., Сысоева Ю. И., Оковитого С. В. приводятся сведения о некоторых биологически активных производных гетероцикла морфолина.

Теоретическая значимость работы заключается в систематизации информации о методе синтеза гетероциклических аминов путём реакции прямого алкилирования галогеналканом.

Практическая значимость исследования заключается в освоении и демонстрации стандартной лабораторной методики получения важного класса органических соединений. Полученный опыт и понимание процесса могут быть использованы в учебном процессе для углубленного изучения органической химии и основ фармацевтического синтеза.

Работа построена по трехчастному принципу и состоит из введения, основной части (2-х глав) и заключения. К работе прилагаются список источников и литературы, а также приложения (схемы, таблицы, иллюстративные материалы).

ГЛАВА 1.

Теоретические основы синтеза и применения N-алкилморфолинов

1. 1. Актуальность исследования в контексте импортозамещения

Развитие отечественных технологий синтеза фармацевтических субстанций и их ключевых синтонов является стратегической задачей в рамках курса на технологический суверенитет⁴. Многие активные фармацевтические ингредиенты и промежуточные соединения для их производства либо не выпускаются в РФ, либо их поставки уязвимы.

Гетероциклические амины, в частности производные морфолина, представляют собой класс соединений исключительной важности для современной фармакологии. Морфолиновый фрагмент является распространенным фармакофором – структурным элементом молекулы, непосредственно отвечающим за её биологическую активность. Таким образом, эффективный, воспроизводимый и экономичный метод получения такого универсального «строительного блока», как гидрохлорид N-алкилморфолина, является актуальной научно-прикладной задачей. Её решение способствует созданию независимой сырьевой базы для синтеза широкого спектра лекарственных средств.

1. 2. Морфолин и его N-алкильные производные: строение, свойства и роль в фармакологии

Морфолин (тетрагидро-1,4-оксазин) — это насыщенный шестичленный гетероцикл, содержащий два гетероатома: кислород (по положению 1) и азот (по положению 4). Его эмпирическая формула — C₄H₉NO.

Физико-химические свойства морфолина определяются его уникальным строением:

• Наличие атома азота придает молекуле свойства вторичного амина: основность (pKb ~5.6), нуклеофильность, способность образовывать соли с кислотами.

• Наличие эфирного атома кислорода повышает гидрофильность и полярность молекулы, обеспечивая хорошую растворимость в воде и спиртах.

• Жёсткость шестичленного цикла задаёт определённую пространственную конформацию, что важно для взаимодействия с биологическими мишенями.

В фармакологии морфолиновый фрагмент является классическим фармакофором — минимальной структурной единицей, ответственной за проявление биологической активности. Его включение в молекулу лекарственного средства позволяет:

1. Модулировать липофильно-гидрофильный баланс: Кислород увеличивает гидрофильность, а введение алкильного заместителя (N-алкилирование) повышает липофильность, что критически важно для оптимального распределения препарата в организме.

2. Участвовать в образовании водородных связей: Атомы кислорода и азота способны выступать как акцепторами, так и донорами водородных связей, обеспечивая высокоаффинное и селективное связывание с целевым белком или рецептором.

3. Повышать метаболическую стабильность: Циклическая структура делает фрагмент более устойчивым к биотрансформации по сравнению с алифатическими аминами, что может продлевать действие лекарства.

1. 3. Характеристика объекта исследования: гидрохлорида N-алкилморфолина

N-алкилморфолины — это производные, полученные замещением атома водорода у азота морфолина на алкильный радикал (R = CH₃, C₂H₅, C₃H₇ и др.). Эта модификация превращает его в третичный амин, что изменяет реакционную способность, основность и физические свойства.

Физико-химические свойства: в свободном виде N-алкилморфолины представляют собой жидкости, обладающие свойствами третичных аминов. Для удобства выделения, очистки, хранения и дальнейшего использования в синтезах N-алкилморфолины переводят в форму гидрохлоридов. Гидрохлорид N-алкилморфолина – это твёрдая, кристаллическая, нелетучая соль, хорошо растворимая в воде и полярных органических растворителях. Наличие чёткой температуры плавления является ключевым параметром для идентификации и оценки чистоты продукта. Именно в этой форме соединение выступает идеальным стандартизированным промежуточным соединением для последующих стадий синтеза сложных фармацевтических молекул.

Применение в качестве строительного блока: практическая ценность гидрохлорида N-алкилморфолина заключается не в его собственной биологической активности, а в его роли универсального синтона. Он используется для введения морфолинового фрагмента в сложные молекулы при синтезе фармацевтических субстанций, получения четвертичных аммониевых солей, широко применяемых как катионные поверхностно-активные вещества, антистатики, дезинфицирующие средства и флотореагенты.

Примеры лекарств, содержащих морфолиновый фрагмент:

• Ребоксетин — антидепрессант; содержит N-этилморфолиновый остаток.

• Линезолид — антибиотик последнего резерва (оксазолидинон).

• Аморолфин — современное противогрибковое средство для местного применения.

• Бутамират — действующее вещество противокашлевых средств («Омнитус»).

1. 4. Анализ литературных данных по методам синтеза аминов

Проведенный анализ научной литературы позволил систематизировать основные подходы к синтезу третичных алифатических и гетероциклических аминов, к которым относится N-алкилморфолин.

1. Реакция прямого алкилирования аминов.

• Суть: Нуклеофильное замещение (SN₂) при атаке атома азота амина на электрофильный атом углерода галогеналкана или сульфата.

• Схема для морфолина: Морфолин + R-X → [R-Morph]⁺X⁻ → (после обработки) N-алкилморфолин⁵.

• Условия: Нагревание, часто в инертном растворителе (толуол, ацетонитрил) или в избытке амина для подавления полиалкилирования.

• Преимущества: Простота, доступность и низкая стоимость исходных реагентов.

• Недостатки: Основная проблема – образование смеси продуктов (вторичный, третичный амин, четвертичная соль) из-за последовательных реакций. Требует строгого контроля стехиометрии, температуры и времени.

2. Восстановительное аминирование.

• Суть: Взаимодействие карбонильного соединения (альдегида, кетона) с амином с образованием имина или енамина с последующим его восстановлением.

• Схема: Морфолин + R-CH=O → Имин → (NaBH₄, NaBH₃CN) → N-алкилморфолин

• Преимущества: Высокая селективность, возможность использования разнообразных карбонильных соединений, меньше проблем с полиалкилированием.

• Недостатки: Использование более дорогих реагентов (восстановители), необходимость контроля восстановительной стадии, многостадийность процесса.

3. Реакция Эшвейлера-Кларка (Частный случай восстановительного аминирования).

• Суть: Метилирование аминов с помощью формальдегида и муравьиной кислоты.

• Применимость: Эффективна только для получения N-метилморфолина, что сужает её универсальность для исследования.

Сравнительный анализ методов:

1. 5. Обоснование выбора метода для экспериментального исследования

На основе проведенного литературного анализа можно заключить, что реакция прямого алкилирования морфолина галогеналканами является наиболее подходящим объектом для исследовательской работы, направленной на оптимизацию.

Причины выбора:

1. Простота воспроизведения в лаборатории.

2. Наличие управляемых переменных (природа галогеналкана, мольное соотношение реагентов, температура, растворитель, время), влияние которых на выход и чистоту можно изучать экспериментально.

3. Явное наличие противоречия между простотой метода и его недостатками (низкая селективность), что создает пространство для оптимизации.

Таким образом, предметом экспериментального изучения в данной работе станет процесс получения гидрохлорида N-алкилморфолина методом прямого алкилирования.

1. 6. Выводы по теоретической главе и обоснование экспериментального плана

На основании проведённого теоретического анализа сделаны следующие выводы:

1. Практическая значимость синтеза гидрохлорида N-алкилморфолина как ключевого синтона для ряда фармацевтических субстанций является доказанной и соответствует стратегическим задачам импортозамещения.

2. Для экспериментального исследования выбран метод прямого алкилирования морфолина галогеналканами. Этот выбор обусловлен простотой и воспроизводимостью методики в условиях лаборатории, наличием чётко идентифицируемой проблемы (низкая селективность), которая создаёт пространство для оптимизации, управляемостью процесса: возможностью целенаправленного варьирования параметров для изучения их влияния.

ГЛАВА 2.

Экспериментальное получение и анализ гидрохлорида

N-(2-хлорэтил)морфолина.

2. 1. Подготовка к эксперименту и безопасность

Перед началом работы был изучен и строго соблюдён ряд мер безопасности, учитывающий свойства используемых реагентов:

Морфолин: Летучая, гигроскопичная жидкость с характерным аммиачным запахом. Пары раздражают слизистые оболочки. Работа проводилась в вытяжном шкафу.

1,2-Дихлорэтан: Токсичное, летучее соединение. Все манипуляции проводились исключительно в вытяжном шкафу и в респираторах для предотвращения вдыхания паров.

Толуол: Легковоспламеняющийся органический растворитель, пары которого вызывают острые и хронические отравления. Нагревание проводилось на песчаной бане для обеспечения равномерного и безопасного температурного режима, исключающего открытый контакт с огнём.

Общая экипировка

На протяжении всего эксперимента использовались средства индивидуальной защиты: лабораторный халат, резиновые перчатки и респиратор.

Была подготовлена и проверена на герметичность стандартная лабораторная стеклянная посуда: круглодонные колбы (на 500 мл и 250 мл), обратный и прямой (нисходящий) водяной холодильник (холодильник Либиха), воронка Шотта, химические стаканы. Другое оборудование: штатив лабораторный, электронагреватель (плитка), термометр, алонж, насадка Вюрца.

2. 2. Методика синтеза гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина (первичное выделение, образец ХЭМ-29)

Принцип: Прямое N-алкилирование морфолина 1,2-дихлорэтаном с образованием гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина (Приложение 2).

Ход работы

В сухую круглодонную колбу объёмом 500 мл с помощью мерных цилиндров последовательно внесли:

1. Морфолин: 41 мл (0,475 моль).

2. 1,2-Дихлорэтан (алкилирующий реагент): 45 мл (0,570 моль).

3. Толуол (растворитель): 160 мл.

В колбу добавили 3 кипелки («кипящие камни», фарфоровые осколки) для обеспечения равномерного кипения и предотвращения перегрева (бурного вскипания). Колбу оснастили обратным водяным холодильником, соединения которого были предварительно смазаны вазелином для обеспечения герметичности и лёгкой разборки. Холодильник необходим для конденсации паров летучих реагентов и растворителей и возврата их в реакционную зону, что обеспечивает постоянство состава реакционной смеси.

Собранную установку надёжно закрепили в штативе и поместили на песчаную баню, предварительно разогретую на электроплитке (Приложение 3). Песчаная баня обеспечивает мягкий и равномерный нагрев по сравнению с открытым пламенем или электрической плиткой с открытым нагревательным элементом.

Реакционную смесь нагревали при слабом кипении (~110°C) в течение 2 часов. В процессе периодически проводили визуальное наблюдение и легкое встряхивание колбы для перемешивания. Через 1 час от начала кипения было отмечено появление мутного, вязкого осадка и образование кристаллов на стенках колбы, что является косвенным признаком образования продукта и его выделения из раствора.

По истечении 2 часов, раствор сняли с песчаной бани. Начался процесс отделения непрореагировавшего вещества от осадка гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина.

2. 3. Выделение первичного продукта (вакуум-фильтрация)

После завершения реакции установку охладили до комнатной температуры. В колбе наблюдался обильный белый кристаллический осадок, а сама жидкость стала мутной (Приложение 4).

Для отделения твёрдого продукта от жидкой реакционной массы была использована вакуумная фильтрация. Была собрана установка, состоящая из:

1. круглодонной колбы;

2. воронки Шотта, в которую помещён бумажный фильтр, смоченный небольшим количеством толуола для улучшения прилегания;

3. насадки Вюрца;

4. резиновой муфты, соединяющей воронку с насадкой (Приложение 5).

К боковому отводу насадки Вюрца через вакуумный шланг подключили водоструйный насос. Создаваемое разряжение обеспечивало быстрое и эффективное отделение жидкости (фильтрата) от осадка.

Содержимое реакционной колбы аккуратно перенесли на фильтр. После того как основная масса жидкости прошла через фильтр, осадок, оставшийся на стенках реакционной колбы, был перенесён на фильтр с помощью шпателя (Приложение 6). Это обеспечило максимальное извлечение продукта.

На фильтре остался сырой (неочищенный) гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина в виде влажной кристаллической массы (Приложение 7). Фильтрат, представляющий собой смесь непрореагировавших реагентов, побочных продуктов и растворителя, был собран в отдельную колбу и сохранён для последующей регенерации (образец «ХЭМ-29 непрореагировавший»).

2. 4. Предварительная обработка и сушка сырого продукта.

Сырой продукт на фильтре промыли дважды небольшими порциями (по 10 мл) толуола для удаления растворимых примесей и остатков раствора. Затем осадок вместе с фильтром аккуратно перенесли в часовое стекло и поместили в сушильный шкаф, предварительно разогретый до температуры 100°C. Сушка проводилась в течение 25 минут. Эта операция необходима для удаления следов летучего растворителя (толуола).

2. 5. Методика регенерации продукта из непрореагировавшего раствора

Цель этапа: Извлечение дополнительного количества целевого продукта, оставшегося в растворе после первой фильтрации, путём концентрирования и индуцирования кристаллизации.

Упаривание (концентрирование) фильтрата.

Сохранённый фильтрат («ХЭМ-29 непрореагировавший») был перенесён в чистую круглодонную колбу меньшего объёма (250 мл). В колбу добавили новые кипелки. Стандартную установку с обратным холодильником заменили на установку для простой перегонки, оснастив колбу воздушным холодильником (нисходящий холодильник Либиха). Воздушный холодильник эффективен для конденсации паров с высокой температурой кипения (толуол ~110°C).

Нагревание проводили электроплиткой, установленной под колбой с веществом так, чтобы поверхности не соприкасались (Приложение 8). В приёмник отгонялись преимущественно легколетучие компоненты (толуол, избыток дихлорэтана). Процесс упаривания продолжали до уменьшения исходного объёма реакционной смеси приблизительно на 2/3. Концентрирование раствора приводит к повышению концентрации растворённого продукта выше предела его растворимости при данной температуре, что вызывает его выпадение в осадок. После охлаждения в колбе наблюдалось образование значительного количества нового кристаллического осадка.

Выделение вторичного продукта.

Охлаждённую концентрированную смесь снова подвергли вакуумной фильтрации по методике, описанной в пункте 2.3. На фильтре был собран вторичный сырой осадок. Его промыли толуолом и высушили в сушильном шкафу при 100°C в течение 20 минут.

2. 6. Очистка продуктов перекристаллизацией

Для получения вещества аналитической чистоты и удаления примесей (возможные следы морфолина, побочные продукты алкилирования) оба продукта (первичный и вторичный) были подвергнуты очистке методом перекристаллизации.

Перекристаллизация из ацетона.

Ацетон был выбран в качестве растворителя для перекристаллизации по следующим причинам: гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина обладает умеренной растворимостью в горячем ацетоне и плохой — в холодном, что является идеальным условием для перекристаллизации. Кроме того, ацетон хорошо растворяет возможные органические примеси.

Растворение

Высушенный продукт (первичный и вторичный вместе) измельчили в фарфоровой ступке (Приложение 9). Поместили его в колбу, залили минимально необходимым количеством ацетона (около 50 мл на 5 г продукта) и добавили кипелку. Колбу закрепили в штативе над электроплиткой и нагревали (температура ~90°C), пока раствор не приобрёл слабый желтоватый оттенок из-за растворения окрашенных примесей (Приложение 10). После этого раствор с очищенным осадком прогоняли через фильтр и сушили, подобно процессу фильтрации в пункте 2.3.

Результаты очистки:

Масса гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина после перекристаллизации и сушки составила 11,25 грамм.

2. 7. Анализ и идентификация полученного вещества

Определение температуры плавления

Чистота и идентичность суммарного очищенного продукта были оценены по температуре плавления — классическому константному методу анализа органических соединений.

Методика: Небольшое количество тонкоизмельчённого вещества помещали в капилляр, запаянный с одного конца, и утрамбовывали, пропуская его по вертикальной стеклянной трубке (Приложение 11). Капилляр закрепляли в приборе для определения температуры плавления ПТП-М⁶, оснащённом оптическим увеличителем (Приложение 12). Нагрев осуществляли с регулируемой скоростью (~2°C/мин) вблизи ожидаемой точки плавления.

Результат: Начало плавления (появление первой капли жидкости) было зафиксировано при 178,5°C. Полное превращение кристаллов в прозрачную жидкость (конец плавления) произошло при 180,0°C. Таким образом, интервал плавления составил 1,5°C. Узкий интервал плавления является надёжным индикатором высокой степени чистоты вещества. Полученные данные соответствуют литературным данным о температуре плавления гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина (180-185°C), что однозначно подтверждает успешность синтеза целевого соединения.

Расчёт выхода реакции (Приложение 13)

• Теоретический расчёт:

Количество вещества гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина по уравнению реакции (из 1 моль морфолина получается 1 моль продукта): 0,475 моль.

Молярная масса целевого продукта (гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина, C₆H₁₃Cl₂NO): M = (12,01 × 6 + 1,008 × 13 + 35,45 × 2 + 14,01 + 16,00) ≈ 186,074 г/моль.

Теоретическая масса продукта: m(теор) = 0,475 моль × 186,074 г/моль ≈ 88,385 г.

• Практический выход:

Суммарная масса очищенного продукта: m(практ) = 3,49 г (первичный) + 7,76 г (вторичный) = 11,25 г.

• Выход продукта (η):

η = (m(практ) ÷ m(теор)) × 100% = (11,25 г ÷ 88,385 г) × 100% ≈ 12,73 %.

Эффективность регенерации:

Без этапа регенерации выход составил бы всего 3,95% (получили бы всего 3,49 г продукта). Таким образом, процедура упаривания и вторичного выделения позволила увеличить общий выход более чем в 3 раза, извлекая продукт, остававшийся в растворе

2. 8. Модификация метода прямого алкилирования морфолина

В ходе исследования было проведено три эксперимента (образцы ХЭМ-29, ХЭМ-6 и ХЭМ-9), различающиеся количеством дихлорэтана и временем реакции. Во всех случаях использовалось одинаковое количество морфолина (0,475 моль), а выделение и очистка продуктов проводились по единой методике (вакуумная фильтрация, сушка, перекристаллизация из ацетона). Результаты представлены в таблице (Приложение 14).

Анализ результатов:

1. Влияние избытка дихлорэтана. Сравнение образцов ХЭМ-29 (0,570 моль) и ХЭМ-6 (0,650 моль) при одинаковом времени реакции (2 ч) показывает, что увеличение избытка алкилирующего агента повышает выход продукта (с 11,25 г до 12,35 г), но незначительно снижает температуру плавления, что может указывать на присутствие большего количества примесей (вероятно, продуктов диалкилирования).

2. Влияние времени реакции. Сравнение ХЭМ-6 (2 ч) и ХЭМ-9 (6 ч) при одинаковом соотношении реагентов демонстрирует, что увеличение времени реакции почти в 1,6 раза повышает выход (с 12,35 г до 19,67 г). При этом чистота продукта (по температуре плавления) остаётся высокой. Это говорит о том, что реакция требует более длительного нагревания для более полного превращения.

3. Оптимальные условия. Наилучший выход (19,67 г) достигнут в образце ХЭМ-9 при мольном соотношении морфолина и дихлорэтана как 0,475 : 0,650 и времени реакции 6 часов.

Вывод: Эксперименты показали, что увеличение избытка дихлорэтана и времени реакции положительно влияет на выход продукта. Для получения максимального выхода рекомендуется использовать 6-часовое кипячение с избытком дихлорэтана (0,650 моль). Однако для учебных целей, где важна наглядность и воспроизводимость, достаточным является 2-часовой синтез с регенерацией, который даёт чистый продукт, пригодный для идентификации.

2. 9. Экспериментальные результаты и выводы по главе

1. Валидность методики: Экспериментально подтверждена эффективность метода прямого алкилирования морфолина 1,2-дихлорэтаном для синтеза целевого гидрохлорида в лабораторных условиях.

2. Качество продукта: Высокая чистота полученного вещества доказана узким интервалом температуры плавления (1,5°C), соответствующим эталонным значениям.

3. Ключевая роль регенерации: Проведённый этап регенерации из непрореагировавшего раствора продемонстрировал критическую важность работы с фильтратами в органическом синтезе. Данная операция, часто опускаемая в учебных практикумах, является необходимой для достижения экономически оправданного выхода и соответствует принципам ресурсосбережения.

4. Факторы, влияющие на выход: Основными причинами умеренного суммарного выхода (12,73%) являются:

• присущая методу низкая селективность, ведущая к образованию смеси моно-, ди- и, возможно, полиалкилированных продуктов, а также четвертичных аммониевых солей;

• конкурентные побочные реакции, такие как гидролиз дихлорэтана в условиях следа влаги;

• технологические потери на всех стадиях (перенос, фильтрация, кристаллизация), неизбежные при лабораторном синтезе.

5. Приобретённые навыки: В ходе работы были освоены и отработаны фундаментальные методы лабораторного органического синтеза и анализа (проведение реакции при нагревании с обратным холодильником, вакуумная фильтрация, перекристаллизация, определение температуры плавления, работа под вытяжкой, принципы безопасной работы с токсичными и летучими реагентами).

Таким образом, экспериментальная часть не только позволила достичь поставленной цели по получению и идентификации гидрохлорида N-алкилморфолина, но и наглядно показала важность оптимизации процесса выделения для повышения эффективности синтеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполнения данной исследовательской работы была достигнута поставленная цель: освоена и практически реализована методика получения гидрохлорида N-алкилморфолина методом прямого алкилирования в условиях химической лаборатории, включая важный этап регенерации продукта из непрореагировавшего раствора.

Основные итоги работы:

1. Теоретическое обоснование. На основе анализа научной литературы было установлено, что N-алкилпроизводные морфолина являются важными фармакофорными фрагментами, входящими в структуру лекарственных препаратов. Сравнительный анализ методов синтеза (прямое алкилирование, восстановительное аминирование, реакция Эшвейлера-Кларка) показал, что метод прямого алкилирования, несмотря на присущую ему низкую селективность, является наиболее доступным, наглядным и безопасным для выполнения в условиях лаборатории.

2. Практическая реализация синтеза. Экспериментально проведён синтез гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина взаимодействием 0,475 моль морфолина с 0,570 моль 1,2-дихлорэтана в среде ароматического растворителя (толуола) при кипячении в течение 2 часов. В ходе работы были освоены и отработаны ключевые методы лабораторного органического синтеза: проведение реакции с обратным холодильником, вакуумная фильтрация на воронке Шотта, перегонка (упаривание) растворителя, перекристаллизация из ацетона, определение температуры плавления на приборе ПТП-М.

3. Регенерация продукта. Важнейшим практическим результатом работы стало проведение этапа регенерации продукта из остаточного раствора («ХЭМ-29 непрореагировавший»). Путём упаривания фильтрата на 2/3 объёма с использованием воздушного холодильника и повторной фильтрации было выделено дополнительное количество сырого продукта (12,08 г до сушки, 8,61 г после сушки), которое после очистки дало 7,76 г целевого вещества. Это позволило увеличить общий выход продукта более чем в 3 раза по сравнению с первичным выделением (с 3,49 г до 11,25 г).

4. Идентификация и чистота продукта. Суммарный очищенный продукт массой 11,25 г был идентифицирован по температуре плавления. Узкий интервал плавления 178,5–180,0°C (1,5°C) свидетельствует о высокой степени чистоты полученного соединения и соответствует литературным данным для гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина (~180–185°C). Суммарный выход продукта составил 12,73% от теоретического.

5. Подтверждение гипотезы. Выдвинутая гипотеза полностью подтвердилась: метод прямого алкилирования действительно является доступным и воспроизводимым способом получения гидрохлорида N-алкилморфолина в лабораторных условиях. Более того, экспериментально доказано, что выход целевого продукта может быть существенно увеличен за счёт регенерации его из непрореагировавшего раствора, что является ценным практическим наблюдением, демонстрирующим важность рационального подхода к использованию реакционной смеси.

Рекомендации по дальнейшей оптимизации

Проведённое исследование выявило основную проблему метода прямого алкилирования — низкую селективность, приводящую к образованию побочных продуктов и, как следствие, невысокому выходу целевого соединения (12,73% после регенерации). Для повышения эффективности синтеза можно предложить следующие оптимизационные решения, каждое из которых направлено на устранение конкретных недостатков текущей методики.

1. Увеличение избытка морфолина

Проблема: В текущем эксперименте морфолин и дихлорэтан взяты в соотношении ~1:1,2. Это способствует тому, что образовавшийся продукт может вступать в повторную реакцию с избытком дихлорэтана, давая диалкилированные и четвертичные соли.

Рекомендация: Использовать 2–3-кратный избыток морфолина.

Важность для оптимизации: Избыток исходного амина — классический приём подавления полиалкилирования. Молекулы морфолина статистически чаще атакуют дихлорэтан, чем продукт реакции, что увеличивает выход моноалкилированного производного. Избыток морфолина можно регенерировать после реакции и использовать повторно, что экономически оправдано.

2. Введение фазо-трансферного катализатора

Проблема: Реакция протекает относительно медленно, что увеличивает время контакта реагентов и способствует побочным процессам.

Рекомендация: Добавить катализатор фазового переноса (например, тетрабутиламмоний бромид, 1–5% от массы реагентов).

Важность для оптимизации: Катализаторы фазового переноса ускоряют реакцию алкилирования, позволяя сократить время нагревания. Чем быстрее протекает целевая реакция, тем меньше времени остаётся для побочных превращений.

3. Замена дихлорэтана на монофункциональный алкилгалогенид

Проблема: 1,2-дихлорэтан содержит две реакционноспособные группы, что принципиально повышает риск образования димеров, полимеров и циклических продуктов (например, пиперазиновых структур).

Рекомендация: Использовать монофункциональный реагент — бромэтан, хлорэтан или другой алкилгалогенид с одной уходящей группой.

Важность для оптимизации: Монофункциональные реагенты могут прореагировать только один раз, что полностью исключает побочные процессы, связанные со второй функциональной группой. Это наиболее радикальный способ повышения селективности. Кроме того, бромиды более реакционноспособны, чем хлориды, что позволяет проводить реакцию в более мягких условиях.

4. Оптимизация температурного режима

Проблема: Кипячение при ~110°C в течение 2 часов — достаточно жёсткие условия, которые могут ускорять не только целевую, но и побочные реакции, а также вызывать частичное разложение продуктов.

Рекомендация: Снизить температуру до 60–80°C, увеличив время реакции до 4–6 часов, либо использовать ступенчатый нагрев.

Важность для оптимизации: Согласно принципам химической кинетики, энергия активации побочных реакций часто выше, чем целевой. При более низких температурах соотношение скоростей может измениться в пользу целевого продукта. Мягкие условия также уменьшают термическое разложение.

5. Использование более селективного растворителя

Проблема: Толуол — нейтральный растворитель, не влияющий на скорость реакции.

Рекомендация: Заменить толуол на ксилол или использовать полярные апротонные растворители (ацетонитрил, ДМФА), которые ускоряют SN₂-реакции.

Важность для оптимизации: Полярные апротонные растворители позволяют взаимодействовать катионам, оставляя анионную часть (или нуклеофил) более активной. Это может значительно повысить скорость реакции и, как следствие, выход продукта при более низких температурах.

Для достижения максимального эффекта рекомендуется комбинировать несколько подходов. Данные рекомендации могут служить основой для дальнейшей исследовательской работы с целью разработки методики синтеза гидрохлорида N-алкилморфолина с высоким выходом и чистотой продукта.

Таким образом, исследовательская работа выполнена в полном объёме, поставленные задачи решены, цель достигнута. Полученные результаты могут быть использованы в учебном процессе для углублённого изучения органического синтеза и основ фармацевтической химии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

• Статьи

1. Бадалян К. С., Сукоян А. А., Багдасарян Г. А., Асратян А. Г., Бичахчян Л. А., Данагулян Г. Г., Аттарян О. С. Алкилирование вторичных аминов (морфолина, пиперидина, пирролидина) в водно-щелочной среде в условиях МФК и в системе NMMO/H₂O // Химический журнал Армении. — Армения, Ереван, 2020. — Т. 73, № 2–3. — С. 223–233.

2. Козловский В. И., Яколцевич М. И. Производные морфолина в психофармакологии // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — Гродно, Беларусь, 2022. — Т. 20, № 3. — С. 249–254.

3. Приходько В. А., Сысоев Ю. И., Оковитый С. В. Возможность применения производных морфолина в качестве средств коррекции неврологических нарушений при заболеваниях нервной системы // Формулы Фармации. — Санкт-Петербург, 2020. — Т. 2, № 1. — С. 17–22.

4. Джоуль Д. А., Миллс К. Химия гетероциклических соединений / пер. с англ. Под ред. Ф. В. Зайцевой, А. В. Карчава. — 2-е изд., испр. — Москва «Мир», 2004. — С. 33–37, 39–41, 81–87, 674–676.

5. Травень В. Ф. Органическая химия в 3 томах. — 4-е изд. — Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015. — Т. 3. — С. 162–204.

6. Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия в 4 томах. — Москва: Лаборатория знаний, 2021. — С. 1604–1707.

7. Грандберг И. И., Нам Н. Л. Органическая химия: учебник для вузов. — 13-е изд., стер. — Москва, Санкт-Петербург, Краснодар: изд. Лань, 2025. — 608 с.

• Электронные ресурсы

8. Стратегия научно-технологического развития Российской Федерации (утверждена Указом Президента РФ от 28.02.2024 № 145) // Официальный интернет-портал правовой информации. — 2024. — URL: http://www.kremlin.ru/acts/bank/50358 (дата обращения: 16.09.2025).

9. Organic Chemistry Portal: Synthesis of Morpholines [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.organic-chemistry.org/synthesis/heterocycles/morpholines.shtm (дата обращения: 03.02.2026).

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1.

Словарь

1. SN₂-реакция — (нуклеофильное замещение второго порядка) тип химической реакции, в которой нуклеофил (частица с избытком электронов) атакует атом углерода, связанный с уходящей группой, при этом уходящая группа отщепляется одновременно с образованием новой связи. Реакция протекает в одну стадию и характерна для первичных и некоторых вторичных алкилгалогенидов.

2. Акцептор — вещество или частица, которая принимает электроны, протоны или другую химическую частицу. Например, акцептор кислоты (основание) связывает выделяющийся в ходе реакции HCl.

3. Алифатические амины — амины, в которых аминогруппа связана с углеродом открытой (неароматической) цепи. Например, метиламин, этиламин.

4. Амин — органическое соединение, производное аммиака, в котором один, два или три атома водорода замещены на углеводородные радикалы. Делятся на первичные, вторичные и третичные.

5. Ацетонитрил — органический растворитель, полярное апротонное соединение (CH₃CN), часто используется в реакциях нуклеофильного замещения благодаря способности растворять ионы и не отдавать протоны.

6. Биологические мишени — молекулы в организме (обычно белки, ферменты, рецепторы), с которыми взаимодействуют лекарственные вещества, вызывая терапевтический эффект.

7. Биотрансформация — процесс химического превращения лекарственного вещества в организме под действием ферментов, часто с целью его обезвреживания и выведения.

8. Высокоаффинное и селективное связывание с белком — способность молекулы лекарства прочно и избирательно соединяться с определённым белком-мишенью, не взаимодействуя с другими белками, что определяет эффективность и безопасность препарата.

9. Выход целевого продукта — количество полученного в результате реакции целевого вещества, выраженное в процентах от теоретически возможного (рассчитанного по уравнению реакции).

10. Галогеналкан — органическое соединение, в котором один или несколько атомов водорода замещены на галоген (фтор, хлор, бром, йод). Используются как алкилирующие агенты.

11. Гетероатом — атом любого элемента, кроме углерода и водорода, входящий в состав органического соединения (например, кислород, азот, сера, галогены).

12. Гетероциклические амины — органические соединения, содержащие в цикле наряду с углеродом один или несколько гетероатомов (например, азот), при этом атом азота может входить в состав цикла и быть частью аминогруппы.

13. Гигроскопичная жидкость — жидкость, способная активно поглощать влагу из воздуха.

14. Гидрофильность — свойство вещества хорошо взаимодействовать с водой (буквально — «любовь к воде»). Гидрофильные молекулы легко растворяются в воде.

15. Гидрохлорид — соль, образованная органическим основанием (например, амином) и соляной кислотой. Используется для придания веществу кристалличности, стабильности и лучшей растворимости в воде.

16. Димер — молекула, состоящая из двух одинаковых более простых молекул (мономеров), соединённых химическими связями.

17. ДМФА (диметилформамид) — полярный апротонный растворитель, широко используемый в органическом синтезе для проведения реакций нуклеофильного замещения.

18. Енамин — органическое соединение, содержащее двойную связь между атомами углерода и одинарную связь с азотом (C=C–N).

19. Имин — соединение, содержащее двойную связь между атомами углерода и азота (C=N).

20. Индуцирование — в химии может означать стимулирование процесса, например, индуцирование кристаллизации – создание условий для выпадения кристаллов из раствора.

21. Инертный растворитель — растворитель, который не вступает в химические реакции с компонентами реакционной смеси и служит только средой для их взаимодействия.

22. Ксилол — органический растворитель, смесь изомеров диметилбензола. Менее токсичен, чем бензол, используется в лабораторной практике.

23. Лимитирующий реагент — реагент, который полностью расходуется в реакции и определяет максимальное количество продукта, которое может быть получено (поскольку другие реагенты находятся в избытке).

24. Липофильность — свойство вещества растворяться в жирах и неполярных органических растворителях («любовь к жирам»). Важно для проникновения через клеточные мембраны.

25. Метилирование — химическая реакция введения метильной группы (–CH₃) в молекулу органического соединения.

26. Монофункциональный реагент — реагент, содержащий только одну реакционноспособную функциональную группу, что исключает побочные реакции по второй группе.

27. Морфолиновый фрагмент — часть молекулы, представляющая собой гетероцикл морфолина (шестичленный цикл с атомами кислорода и азота), часто отвечающая за биологическую активность соединения.

28. Нуклеофил — частица (атом, молекула или ион), имеющая избыток электронной плотности и способная атаковать положительно заряженные центры в других молекулах. В реакциях SN₂ нуклеофил атакует атом углерода, связанный с уходящей группой.

29. Основность — способность вещества (обычно основания) присоединять протон (H⁺). Для аминов основность определяется наличием неподелённой пары электронов на атоме азота.

30. Перекристаллизация — метод очистки твёрдых веществ, основанный на растворении вещества в горячем растворителе и последующем выделении кристаллов при охлаждении. Примеси остаются в растворе.

31. Пиперазиновые структуры — циклические соединения, содержащие пиперазиновый цикл (шестичленный цикл с двумя атомами азота в положениях 1 и 4). Могут образовываться как побочные продукты при алкилировании морфолина.

32. Полиалкилирование — процесс многократного алкилирования, когда в молекулу вводится несколько алкильных групп. В случае аминов приводит к образованию четвертичных солей.

33. Полимер — высокомолекулярное соединение, состоящее из множества повторяющихся звеньев (мономеров). В реакциях с бифункциональными реагентами (например, дихлорэтаном) могут образовываться полимерные побочные продукты.

34. Полярность молекулы — неравномерное распределение электронной плотности в молекуле, приводящее к образованию частичных зарядов на атомах. Влияет на растворимость и реакционную способность.

35. Полярные апротонные растворители — растворители, обладающие высокой полярностью, но не способные отдавать протоны (например, ДМФА, ацетонитрил, ДМСО). Они ускоряют нуклеофильные реакции.

36. Постоянство состава реакционной смеси — условие, при котором в ходе реакции не происходит потери летучих компонентов (благодаря обратному холодильнику), что позволяет поддерживать неизменные концентрации реагентов.

37. Пространственная конформация — взаимное расположение атомов в молекуле в пространстве, которое может изменяться за счёт вращения вокруг связей. Определяет способность молекулы взаимодействовать с биологическими мишенями.

38. Селективность — избирательность химической реакции, то есть способность реагента взаимодействовать преимущественно с одним реакционным центром, давая целевой продукт, а не смесь продуктов.

39. Синтон — в органическом синтезе структурная единица молекулы, рассматриваемая как удобный фрагмент для сборки нужной молекулы. Часто синоним «строительного блока».

40. Стехиометрия — раздел химии о количественных соотношениях реагентов в химической реакции. Стехиометрическое соотношение показывает, в каких молярных пропорциях должны взаимодействовать вещества согласно уравнению реакции.

41. Третичный амин — амин, у которого атом азота связан с тремя углеводородными радикалами (R₃N). Не содержит атомов водорода при азоте.

42. Фазо-трансферный катализатор — вещество, ускоряющее реакцию между реагентами, находящимися в разных фазах (например, водной и органической), за счёт переноса одного из реагентов в другую фазу. Пример — четвертичные аммониевые соли.

43. Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом человека и животных, изучающая их терапевтические и побочные эффекты.

44. Фармакофор — структурный фрагмент молекулы, ответственный за её биологическую активность и взаимодействие с конкретной мишенью в организме.

45. Фармсубстанция — действующее вещество лекарственного препарата, обладающее фармакологической активностью. Обычно это химическое соединение или биологически активное вещество.

46. Фильтрат — жидкость, прошедшая через фильтр и отделённая от твёрдого осадка.

47. Флотореагенты — химические вещества, применяемые в процессе флотации: методе разделения твёрдых частиц в жидкой среде на основе различий в их физико‑химических свойствах. Некоторые амины и их соли используются как флотореагенты.

48. Часовое стекло — лабораторная посуда, плоское или слегка вогнутое стекло круглой формы, используемое для взвешивания, высушивания или накрывания сосудов.

49. Электрофильность — способность частицы (электрофила) принимать электронную пару при образовании химической связи. Электрофилы атакуют центры с избыточной электронной плотностью.

Приложение 2.

Уравнение реакции прямого N-алкилирования морфолина 1,2-дихлорэтаном с образованием гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина

Приложение 3.

Первый этап синтеза. Песчаная баня

На схеме цифрами обозначены:

1 — круглодонная колба;

2 — холодильник Либиха;

3 — штатив лабораторный;

4 — электронагреватель (плитка).

Стрелками обозначены места скрепления шлангов с холодильником, по которым идёт вода.

Приложение 4.

Вещество после песчаной бани

Приложение 5.

Второй этап. Фильтрация

На схеме цифрами обозначены:

1 — воронка Шотта;

2 — круглодонная колба.

На фотографии воронка и колба скреплены насадкой Вюрца с боковым отводом, к которому прикреплён вакуумный шланг.

Приложение 6.

Перемещение осадка на фильтр

На стенках колбы образовался кристаллический осадок, похожий на паутину.

Приложение 7.

Сырой (неочищенный) гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина

Приложение 8.

Третий этап. Регенерация продукта из непрореагировавшего раствора

Продолжение приложения № 8.

На схеме цифрами обозначены:

1 — круглодонная колба;

2 — насадка Вюрца;

3 — термометр;

4 — холодильник Либиха (нисходящий);

5 — алонж;

6 — приёмная колба (колба-приёмник);

7 — электронагреватель (плитка).

Приложение 9.

Измельчение высушенного осадка в ступке

Приложение 10.

Четвёртый этап. Перекристаллизация

Приложение 11.

Пускание капилляра по трубке

Капилляр с образцом вещества скидывался в трубку через её верхнее отверстие и ударялся о поверхность стола несколько раз до потери энергии. Проведя данное действие несколько раз, мы получили утрамбованный экземпляр, готовый к измерению температуры плавления.

Приложение 12.

Пятый этап. Идентификация вещества по температуре плавления

Приложение 13.

Расчёт выхода продукта

Приложение 14.

Влияние условий синтеза на выход и чистоту продукта