Синтез 4,5-диарилиденпроизводных 3-амино-1,2,4-триазола, как новых потенциальных противоопухолевых соединений

XX Международный конкурс научно-исследовательских и творческих работ учащихся
Старт в науке

Личный портфель
  • Главная
  • Список секций
  • Химия
  • Синтез 4,5-диарилиденпроизводных 3-амино-1,2,4-триазола, как новых потенциальных противоопухолевых соединений

Синтез 4,5-диарилиденпроизводных 3-амино-1,2,4-триазола, как новых потенциальных противоопухолевых соединений

Антипова М.А. 1
1Автономная некоммерческая организация «Общеобразовательная школа Центра педагогического мастерства»
Папонов Б.В. 1
1АНО ОШ ЦПМ
Автор работы награжден дипломом победителя III степени
Диплом школьникаСвидетельство руководителя
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Введение

Актуальность работы: выяснение причин проявления противоопухолевой активности гетероциклических соединений, содержащих пиридиновый или кватернизованный атом азота и арилиденамино- или стирильные заместители.

Известно, что гетероциклические ароматические соединения, содержащие в ядре атома азота пиридинового типа и один или два стирильных заместителя в качестве боковых цепей (в мезо-положении), обладают выраженной антибактериальной и цитостатической активностью [1,2]. Так же известно, что эти соединения могут связываться с макромолекулой ДНК, образуя устойчивые комплексы [3]. В то же время не изучено влияние взаимного расположения стирильных фрагментов в гетероциклическом ядре на биологическую активность соединений. Так же практически не изучено влияние на биологическую активность замены одного или нескольких атомов углерода стирильного фрагмента на гетероатомы.

[1]

[2]

[3]

Рис. 1 (1,2) Гетероциклические ароматические соединения, содержащие в ядре атома азота пиридинового типа и один или два стирильных заместителя в качестве боковых цепей (в мезо-положении) (3) Устойчивый комплекс макромолекулы ДНК.

С нашей точки зрения молекула 3,4,5-триамино-1,2,4-триазола является удобным скафолдом для исследования вопросов, поставленных выше (рис. 1).

Целью нашей работы является показать, достаточно ли наличия пиридинового или кватернизованного атома азота и стирильного или арилиденаминового заместителя в ядре для проявления цитостатической активности гетероциклическими соединениями. Является ли возможность связывания веществ, обладающих вышеперечисленными структурными признаками, с молекулой ДНК необходимым условием для проявления цитостатической активности?

Для достижения целей работы необходимо решить следующие задачи:

  1. синтезировать 3,4,5-триамино-1,2,4-триазол

  2. получить его 4,5-диарилиденамино-производные

  3. изучить их противоопухолевую и цитостатическую активность

Обзор литературы

Современное состояние исследований по данной проблеме, основные направления исследований в мировой науке и научные конкуренты.

Поиск, дизайн и синтез новых низкомолекулярных соединений с противоопухолевой активностью стал одной из важнейших целей в современной медицинской химии. Одну из наиболее эффективных групп химиотерапевтических агентов, используемых в химиотерапии рака, представляют молекулы, взаимодействующие с ДНК. При этом механизм связывания с макромолекулами ДНК, может носить различный характер, включая встраивание в малую борозду двойной спирали, алкилирование и интеркаляцию.

Интеркаляторы ДНК (молекулы, интеркалирующие между парами оснований ДНК) привлекли особое внимание из-за их высокой противоопухолевой активности. Например, ряд интеркалирующих ДНК производных акридина и антрациклина известны с 60-х годов 20-го столетия и широко представлены на рынке химиотерапевтических агентов. Однако клиническое применение этих соединений столкнулось с такими проблемами, как множественная лекарственная устойчивость (MЛУ) и вторичные и/или побочные эффекты. Эти недостатки мотивировали поиск новых соединений для использования либо вместо, либо в сочетании с существующими соединениями. К сожалению, этот поиск не оправдал возложенных на него ожиданий. Подавляющее большинство интеркаляторов ДНК, как соединения-кандидаты, испытанных в качестве противораковых агентов либо показали недостаточную биологическую активность или вовсе не показали заявленной биологической активности. Таким образом, появилось понимание, что одного связывания с макромолекулой ДНК недостаточно [4]. И изначально существовавшее предположение о прямой корреляции между энергией связывания малой молекулы и ДНК с ее противоопухолевой активностью
[5-7] было опровергнуто.

Была показана необходимость дополнительного взаимодействия с белками, влияющими на процессы репликации [8]. И такими белками оказались отрытые в 70-е годы 20-го столетия ферменты – топоизомеразы первого и второго типа. [9-12].

В обзоре [13] описаны основные классы ингибиторов топоизомераз, проявляющих противоопухолевую активность и связывающихся с макромолекулами ДНК, образуя тройной комплекс ДНК-лиганд-белок. Также показано, что интеркаляция не является единственным способом связывания молекулы лиганда с ДНК. Встраивание в малую борозду двойной спирали также может эффективно ингибировать работу топоизомераз.

Рис. 2.1 Основные скаффолды противоопухолевых антибиотиков

К сожалению, общее число классов малых молекул, связывающихся с ДНК и, одновременно, проявляющих выраженную противоопухолевую и антибиотическую активность сравнительно невелико. Можно выделить аминоакридиновый (Рис 2.1а), антрациклиновый (Рис 2.1b) и камптотециновый (Рис 2.1с) скаффолды.

В то же время, для многих других соединений отсутствует информация о системных исследованиях в этой области. Для некоторых известна возможность связывания с макромолекулами ДНК, для других есть данные об их антибактериальной и противоопухолевой активностях. Однако, отсутствуют данные о биологических мишенях и механизмах действия этих соединений.

Так, для известных метиновых красителей – солей
2- или 4-(4-диметиламиностирил) хинолиния (Рис. 2.2) антибактериальная активность известна с 1920-х г. [14-19], а противоопухолевая с начала 1950-х
[20-22]. Значительное количество информации о исследованиях биологической активности солей хинолиния, в том числе, содержащих стирильные заместители, суммировано в обзоре [23]. При этом отмечено, что эти данные противоречивы и часто взаимоисключающие.

Рис. 2.2 Соли 2- или 4-(4-диметиламиностирил) хинолиния. Фармакофорные центры молекул выделены цветом.

На сегодня системные исследования биологической активности азиниевых, в том числе хинолиниевых солей, содержащих стирильные заместители системно ведутся только одной научной группой (Cosimo G. Fortuna University of Catania, Italy). Они исследуют противораковую и антибактериальную активность этого ряда соединений. Несмотря на значительное объем исследований, проведенных этой группой и ряд выводов о соотношениях структура-активность для исследуемых соединений [24-27] никаких предположений по механизму действия азиниевых солей, содержащих стирильные заместители, сделано не было; биологические мишени, с которыми должны связываться исследуемые молекулы, также не предложены.

В то же время доказана способность азиниевых, в том числе хинолиниевых солей, содержащих стирильные заместители, связываться с ДНК и образовывать устойчивые высоколюминесцентные комплексы; показана возможность их использования в качестве маркеров G-квадруплексов [28, 29].

Таким образом, можно предположить, что выраженная противоопухолевая и антибактериальная активность азиниевых, в том числе хинолиниевых солей, содержащих стирильные заместители напрямую связана с их способностью связываться с макромолекулами ДНК. В то же время механизм связывания однозначно не доказан. Существуют гипотезы о интеркаляции и встраивании в малую борозду двойной спирали, однако, не одна из ниходнозначно не доказана.

Не менее интересным и перспективным, но значительно меньше изученным является класс гетероциклических солей, содержащих один или несколько стирильных заместителей и узловой, кватернизованный атом азота.

Гетероароматические конденсированные системы, содержащие хотя бы один узловой кватернизованый атом азота, также называемые в англоязычной научной литературе «azonia», подразделяются на два подкласса – соли хинозолиния и соли азолоазиния [30]. Соли хинозолиния представляют собой конденсированные 6-членные гетероциклы, а азолоазиниевые соли – пятичленный гетероцикл, конденсированный с шестичленным (Рис. 2.3).

Рис. 2.3. Простейшие структуры катионов хинолизиния и азолоазиния (Х – гетероатом).

Широко известными природными представителями этого ряда соединений являются алкалоиды каролин и берберин, а также ряд других природных соединений (Рис. 2.4).

Рис. 2.4. Природные гетероароматические конденсированные системы, содержащие узловой кватернизованый атом азота.

Уже в 1960-е г. обнаружено, что каролин и берберин, содержащие узловой кватернизованый атом азота, могут связываться с ДНК [31]. Биологические свойства этих производных и их связывание с биомишенями активно изучаются до настоящего времени [32-34].

Во второй половине 1990-х годов было показано, что конденсированные гетероциклические системы на основе γ-карболина, содержащие узловой кватернизованный атом азота, проявляют свойства эффективных ДНК-интеркаляторов (Рис. 2.5) [35, 36]. Более того, проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что производные хинолизиний бромида связываются преимущественно с парами оснований GC. Облучение ДНК в присутствии производных этих гетероциклических систем приводит к одноцепочечным разрывам в цепях нуклеиновой кислоты [37].

Рис. 2.5. ДНК-интеркаляторы, содержащие фрагмент карболина и узловой кватернизованный атом азота.

Дальнейшее изучение взаимодействия азолоазиниевых и хинозолиниевых систем с нуклеиновыми кислотами в условиях фотооблучения позволило сделать вывод об их фотоцитотоксичности и предположить возможность их использования в фотодинамической терапии раковых заболеваний [38]. В 2013 году было показано, что гетероциклические системы, содержащие узловой кватернизованный атом азота, обладают интенсивной флуоресценцией в ближней ИК-области и могут проявлять свойства эффективных клеточных красителей. Также была обнаружена их способность образовывать коньюгаты с макромолекулами ДНК, с одновременным усилением флуоресценции [39]. В 2017 в этом качестве впервые были использованы катионные метиновые красители, состоящие из хинозолиниевого компонента и сопряженного стирильного заместителя, как боковой цепи, содержащей электронодонорную группу [40]. Оказалось, что такие красители могут выступать в качестве маркеров митохондриальной ДНК [41] и сенсорных элементов на нитроредуктазу в митохондриях и лизосомах [42] (Рис. 2.6).

Рис. 2.6. Катионные метиновые красители, состоящие из хинозолиниевого компонента и сопряженного стирильного заместителя.

Соли хинозолиния, содержащие 2 диалкиламиностирильных фрагмента, были рассмотрены в качестве зондов для G-квадруплексов ДНК [43]. Также, диалкиламиностирильные производные алкалоида каролина были рассмотрены как флуоресцентные ДНК-зонды и клеточные красители [44] (Рис. 2.7).

Рис. 2.7. ДНК-связывающие соли хинозолиния, содержащие диалкиламиностирильные фрагменты.

Следует отметить, что все вышеописанные данные относятся к гетероароматическим конденсированным системам, содержащим узловой кватернизованый атом азота, на основе ядра хинозолиния. Взаимодействие азолоазиниевых систем (Рис. 2.8) с ДНК до настоящего времени остается практически неизученным. Впервые такое комплексообразование описано только в 2014 г. [45], что послужило отправной точкой исследования азолоазиниевых систем, как интеркаляторов и ДНК-зондов [46-48].

Рис 2.8. ДНК-интеркаляторы пиридазино-бензимидазолиевого ряда – первый пример ДНК-тропных азолоазиниевых систем (общая формула).

Несмотря на то, что синтетические подходы к получению азолоазиниевых систем на основе гетероциклического 5-6 бицикла известны с начала 1970-х г. [49, 50], а их синтез описан как реакция 5,7-диметилзамещенных солей азолопиримидиния с 4-диметиламинобензальдегидом, полученные азолазиниевые соли не были исследованы с точки зрения ДНК-тропности целевых продуктов. Дальнейшее развитие эти работы получили только через многие годы, став отправной точкой для синтеза ряда ДНК-связывающих солей хинозолиния, и азолоазиния содержащих диалкиламиностирильные фрагменты и описанных выше.

Несмотря на достаточно большой объем материалов по взаимодействию с ДНК и изучению спектрально-люминесцентных свойств гетероароматических конденсированных систем, содержащих узловой кватернизованый атом азота, их биологическая активность системно изучена только для алкалоида берберина [31-33]. В некоторых работах имеются отдельные данные по цитостатическому действию берберина и его аналогов, а также по перспективам их применения в фотодинамической терапии. Для азолоазиниевых систем отсутствует даже такая информация.

Экспериментальная часть

Бензальдегиды, а также другие реагенты и растворители были куплены у коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей отчистки.

Спектры 1H были зарегистрированы на ЯМР-спектрометре Bruker AVANCE с рабочей частотой 600 МГц (Лаборатория магнитной томографии и спектроскопии ФФМ МГУ). Химические сдвиги приведены в δ-шкале и измерены относительно растворителя (DMSO D6). Константы спин-спинового расщепления приведены в Герцах (Гц).

Синтез полупродуктов реакции

Рис. 3.1 Синтез 3,4,5-триамино-1,2,4-триазола из оксида свинца (II) и тиосемикарбазида

Раствор 10,72 г (0,118 моль) тиосемикарбазида 1 в 235 мл воды нагревают до 90-95⁰C и при перемешивании медленно добавляют 54,66 г
оксид свинца (II). По окончании реакции (~ 3 часа) 200 мл воды отгоняют, выпавший при охлаждении 3,4,5-триамино-1,2,4-триазол отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Получено 4,52 г
1,2,4-триамино-1,2,4-триазола. Выход составил 67%.

Основная методика синтеза

4,5-диарилиден-производные 3-амино-1,2,4-триазола

Рис. 3.2 Синтез 4,5-диарилиден-производных 3-амино-1,2,4-триазола из
3,4,5-триамино-1,2,4-триазола и соответствующими ароматическими альдегидами [51].

К раствору 0,5 г (4,5 ммоль) 3,4,5-триамино-1,2,4-триазола 2 в 5 мл воды добавляют 9 ммоль соответствующего бензальдегида. При постоянном перемешивании по каплям прибавляют 4 мл 20% раствора щелочи до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре горячей водой.

4,5-ди-4-метилбензалиденамино-3-амино-1,2,4-триазол (3a)

Получено 0,86 г. Выход 60 %.

1H ЯМР (600MГц, DMSO D6) δ 2,39 (3H, s, CH3), 2.41 (3H, s, CH3), 6.21 (2H, bs, NH2), 7.34-7.43 (4H, m, Ar), 7.80-7.89 (3H, m, Ar, CH), (2H, d, J=8,13-8,19, Ar), 9,95(1H, s, CH).

4 ,5-ди-4-фторбензалиденамино-3-амино-1,2,4-триазол (3b)

Получено 1,22 г. Выход 83%.

1H ЯМР (600MГц, DMSO D6) 6,30 (2H, bs, NH2), 7,33-7,43 (4H, m, Ar), 8,06-8,11 (4H, m, Ar), 9,20 (1H, s, CH), 9.25 (1H, s, CH).

4 ,5-ди-4-диметиламинобензалиденамино-3-амино-1,2,4-триазол (3c)

Получено 0,77 г. Выход 45%.

1H ЯМР (600MГц, DMSO D6) δ 3,02 (6H, s, CH3), 3,03 (6H, s, CH3), 5,90 (2H, bs, NH2), 6,78-6,81 (4H, m, Ar), 7,73-7,77(4H, m, Ar), 8,94 (1H, s, CH), 9,04(1H, s, CH)

4 ,5-ди-4-хлорбензалиденамино-3-амино-1,2,4-триазол (3d)

Получено 1,31 г. Выход 81%.

1H ЯМР (600MГц, DMSO D6) δ 6,36 (2H, bs, NH2), 7,60-7,63 (4H, m, Ar), 8,02-8,05 (4H, m, Ar), 9,20 (1H, s, CH), 9,25(1H, s, CH).

Результаты и их обсуждение

Как было показано в обзоре литературных данных, многие соединения, содержащие гетероциклическое ядро с пиридиновым иди кватернизованным атомом азота и одним или двумя диметиламиностирильными заместителями обладают выраженными антибактериальными или противоопухолевыми свойствами. Замена одного из атомов азота в двойной связи стирильного фрагмента не оказывала существенного влияния на биологическую активность этих соединений. В то же время, для хорошо изученного класса соединений – азаметинов аминоазолов с ароматическими альдегидами такая активность не была описана. Так же для таких азаметинов неизвестно связывание с макромолекулой ДНК.

Таким образом, ключевым становится вопрос приоритетности. Что является причиной биологической активности таких молекул – наличие определенных дискрипторов (фармакофоров) или возможность связывания целевой молекулы с макромолекулой ДНК?

В качестве модельных соединений для решения этого вопроса мы выбрали молекулы, содержащие два атома азота пиридинового типа и два аналога стирильных фрагментов (азометиновых фрагмента) –
4,5-диарилиденамино-производные 3-триамино-1,2,4-триазола 3a-d.

Соединения 3a-d были синтезированы взаимодействием
3,4,5-триамино-1,2,4-триазола (2) с соответствующими замещенными бензальдегидами.

Рис. 4.1. Общая схема синтеза.

Сам 3,4,5-триамино-1,2,4-триазол был получен реакцией реакцией одного эквивалента тиосемикарбазида с одним эквивалентом оксида свинца(II).

Была синтезирована линейка 4,5-диарилиденамино-производных
3-триамино-1,2,4-триазола. Строение синтезированных веществ было подтверждено при помощи метода ЯМР 1H. Так в спектре ЯМР соединения 3с проявляются в области сильных полей сигналы алифатических протонов диметиламино-групп. Сигналы протонов ароматических колец проявляются в диапазоне 6,7-7,8 м.д. Сигналы СН протонов двойных СN связей проявляются в области 9 м.д. Синглет подвижных протонов первичной аминогруппы сильно занижен по интегральной интенсивности и проявляется в область 5,8 м.д.

Все соединения были переданы в Первый Медицинский институт Санкт-Петербурга для исследования цитостатической активности (МТТ-тест) и в Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта для исследования связывания с макромолекулой ДНК.

Рис. 4.2. Спектр ЯМР соединения 3c

Ожидаемой цитостатической активности 4,5-диарилиденамино-производные 3-триамино-1,2,4-триазола не проявили. В то же время они не образуют устойчивых комплексов с макромолекулой ДНК. Предположительно, ядро триазола имеет слишком маленький размер для интеркаляции ДНК, что с большой долей вероятности оказалось причиной того, что они не проявили искомой цитостатической активности.

Таким образом, при дизайне и синтезе новых соединений, потенциально проявляющих цитостатическую активность, содержащих в гетероциклическом ядре кватернизованный или пиридиновый атом азота и один или два стирильных заместителя в качестве боковых цепей (в мезо-положении), необходимо прежде всего изучать способность этих веществ связываться с макромолекулой ДНК. Если соединение, содержащее вышеперечисленные структурные признаки, не связывается с макромолекулой ДНК, то биологическую активность оно проявлять не будет. Связывание с ДНК является необходимым условием для проявления соединениями этого класса искомой биологической активности.

Выводы

Исходя из вышесказанного, можно сделать следующие выводы:

  • Показано, что наличие пиридинового или кватернизованного атома азота и стирильных или арилиденаминовых заместителей в гетероциклическом ядре недостаточно для проявления цитостатической активности органическими соединениями.

  • Показана необходимость связывания с макромолекулой ДНК у соединений этого класса для проявления цитостатической активности.

  • В качестве модельных соединений были изучены
    4,5-диарилиденамино-производные триамино-1,2,4-триазола, обладающие вышеперечисленными структурными признаками и не связывающиеся с макромолекулой ДНК.

В дальнейшем для изучения этого вопроса возможно исследование гетероциклических соединений, имеющих аналогичное по размеру ядро, но другое взаимное расположение заместителей и соединений, имеющих другой размер ядра, но аналогичное взаимное положение заместителей.

Использованная литература.

  1. Bongiorno D, at all. Antibiotics 2021, 10, 1034

  2. Fortuna C.G., at all. European J. of Med. Chem. 2012, 47, 221-227

  3. Ming-Qi Wang, at all. Dyes and Pigments, volume 145, 2017, Pages 1-6

  4. Martinez R. Chacon-Garsia L. The Search of DNA-Intercalators as Antitumoral Drugs: What it Worked and What did not Work. Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 127-151.

  5. Fink, S. L; Leo, A; Yamakawa, M.; Hansch, C; Quinn, F. R. Farmaco, 1980, 35, 965.

  6. Denny, W. A.; Atwell, G, J.; Cain, B. F; Leo, A.; Panthananickal, A.; Hansch. C. J. Med. Chem., 1982, 25, 276.

  7. Hartley, J. A.; Reszco, K; Zuo, E. T.; Wilson, W. D.; Morgan, A. R.; Lown, J. W. Mol. Pharmacol., 1988, 33, 265.

  8. Baguley, B. C. In Anticancer Drug Development, Baguley B. C.; Kerr, D. J. Ed.; Academic Press 2002, pp. 4-5.

  9. Wang J.C. Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega. Journal of Molecular Biology. 55 (3): 523–533.

  10. Champoux J.J., Dulbecco R. An activity from mammalian cells that untwists superhelical DNA--a possible swivel for DNA replication (polyoma-ethidium bromide-mouse-embryo cells-dye binding assay). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 69 (1): 143–146.

  11. Gellert M., Mizuuchi K., O'Dea M.H., Nash H.A. DNA gyrase: an enzyme that introduces superhelical turns into DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 73 (11): 3872–3876.

  12. Sugino A., Peebles C.L., Kreuzer K.N., Cozzarelli N.R. Mechanism of action of nalidixic acid: purification of Escherichia coli nalA gene product and its relationship to DNA gyrase and a novel nicking-closing enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 74 (11): 4767–4771.

  13. Л. Г. Деженкова, В. Б. Цветков, А.А. Штиль. Ингибиторы топоизомераз I и II: химическая структура, механизмы действия и роль в химиотерапии опухолей Успехи химии, 2014, 83 (1), 82–94.

  14. СΗ. Browning , J. B. Cohen , S. Ε11ingwоrth, R. Gu1bгansen, Brit. Med. J., 2, 326 (1923).

  15. СΗ. Browning , J. B. Cohen , S. Ε11ingwоrth, R. Gu1bгansen, Proc. Roy. Soc , B, 100, 293 (1926).

  16. СΗ. Browning, J. B. Cohen, S. Ellingworlh, R. Gulbransen, Тамже, В, 103, -Ш (1928).

  17. С. Η. Browning, J. В. Cohen, S. Ellingworlh, R. Gulbransen, Тамже, В, 105, 99 (1929).

  18. G. Агmitage, J. Gordon , J. B. Cohen , S. Ellingworlh, Lancet, 217, 968 (1929).

  19. C. IT. Browning, J. B. Cohen , S. Ellingworlh , R. Gulbransen, Proc. 'Roy. Soc. B, 108, 119 (1931).

  20. Carl T. Bahner, Edwin S. Pace, and Robert Prevost. Quaternary Salts of Styryl Pyridines and Quinolines J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 7, 3407–3408

  21. В Hughes, A. L. Bates, С. Т. Вahner, Μ. Lewis, Proc. Soc. Exptl. Biol.and Med., 88, 230 (1955).

  22. M. R. Lewis, B. Hughes, Anat. Res., 121, 329 (1955).

  23. Б.М. Гуцуляк. Соли хинолиния как биологически активные вещества. Успехи химии, 1972, 41 (2), 346–374.

  24. Cosimo G. Fortuna, Vincenza Barresi, Carmela Bonaccorso, Giuseppe Consiglio, Salvatore Failla, Angela Trovato-Salinaro, Giuseppe Musumarra. Design, synthesis and in vitro antitumour activity of new heteroaryl ethylenes. European Journal of Medicinal Chemistry, V47, 2012, Pages 221-227.

  25. Vincenza Barresi, Carmela Bonaccorso, Giuseppe Consiglio, Laura Goracci, Nicolo` Musso, Giuseppe Musumarra, Cristina Satriano and Cosimo G. Fortuna. Modeling, design and synthesis of new heteroaryl ethylenes active against the MCF-7 breast cancer cell-line. Mol. BioSyst., 2013, 9, 2426.

  26. Dafne Bongiorno, Nicolò Musso, Paolo G. Bonacci, Dalida A. Bivona, Mariacristina Massimino, Stefano Stracquadanio, Carmela Bonaccorso, Cosimo G. Fortuna and Stefania Stefani. Heteroaryl-ethylenes as new lead compounds in the fight against high priority bacterial strains. Antibiotics 2021, 10(9), 1034.

  27. Heteroaryl-Ethylenes as New Effective Agents for High Priority Gram-Positive and Gram-Negative Bacterial Clinical Isolates. Antibiotics 2022, 11(6), 767.

  28. Xiao Xie, Michela Zuffo, Marie-Paule Teulade-Fichou and Anton Granzhan. Identification of optimal fluorescent probes for G-quadruplex nucleic acids through systematic exploration of mono- and distyryl dye libraries Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 1872–1889.

  29. Wei LongWei Long, Bo-Xin Zheng, Xuan-He Huang, Meng-Ting She, Ao-Lu Liu, Kun Zhang, Wing-Leung Wong, and Yu-Jing Lu. Molecular recognition and imaging of human telomeric g-quadruplex dna in live cells: a systematic advancement of thiazole orange scaffold to enhance binding specificity and inhibition of gene expression. J. Med. Chem. 2021, 64, 4, 2125–2138.

  30. Sucunza D., et al., J. Org. Chem., 2016, 81, 10126.

  31. Krey A. K., et al., Science, 1969, 166, 755.

  32. Куликов К.Г., Ж. Тех. Физ., 2015, 85, 5.

  33. Bhadra K. et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 2008, 1780, 1054.

  34. Bazzicalupi C., et al., Nucleic Acids Research, 2013, 41, 632.

  35. Molina A., et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1453.

  36. Molina A., et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5587.

  37. Ihmels H., et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 1157.

  38. Prasad P., et al., Dalton Trans., 2013, 42, 4436.

  39. Bortolozzi R., et al., Chem. Eur. J., 2013, 19, 8736.

  40. Xin-Long Sha, et al., Org. Chem. Front., 2018, 5, 555.

  41. Yuan Chen, et al., Sensors and Actuators B: Chemical, 2019, 281, 499.

  42. Xin-LongSha, et al., Sensors and Actuators B: Chemical, 2020, 307, 127653.

  43. Xiao Xie, et al., Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 1872.

  44. Pithan P. M. et al., RSC Adv., 2017, 7, 10660.

  45. Suárez R. M. et al., Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 527.

  46. Bosch P., et al., Dyes Pigments, 2017, 138.

  47. Bosch P., et al., Org Chem Front, 2018, 5, 1916.

  48. Bosch P., et al., Dyes Pigments, 2021, 192, 109443.

  49. ЧуйгукВ. А., et al., Укр. Хим. Ж., 1973, 39, 1163.

  50. Chuiguk V. А., et al., Chem. Heterocycl. Comp., 1982, 18, 762.

  51. Папонов Б.В. и др. Вестник ХНУ, 2008, 16(39), 253-256

Просмотров работы: 53